Riassunto analitico
La formazione di metastasi, la crescita a distanza di cellule tumorali derivate dal tumore primario, è la causa principale di mortalità in pazienti con tumori maligni. Le metastasi rappresentano lo stadio finale di un processo multifasico, la cosiddetta “cascata invasiva-metastatica” nel corso della quale cellule tumorali primarie perdono adesività, cambiano morfologia ed acquistano capacità migratoria ed invasiva. Questo processo è conosciuto come transizione epitelio-mesenchimale o “EMT”. La perdita di adesività delle cellule tumorali maligne è causata da diminuita espressione e/o funzione di varie molecole di adesione tra cui la Caderina-E.
Il tumore della mammella triplo negativo (TNBC),un sottotipo del tumore al seno che manca dell'espressione del Recettore per gli Estrogeni (ER), del Recettore del Progesterone (PR) e del Recettore per il fattore di crescita Epidermico Umano di tipo 2 (Her2), rappresenta il 10-20% di tutti i tumori mammari (10.000 casi all'anno) ed è una forma particolarmente aggressiva che ha un'alta probabilità di recidiva precoce dopo la diagnosi, maggiore propensione a sviluppare metastasi cerebrali e aumentato rischio di morte precoce in seguito a recidiva. I casi di TNBC mostrano bassa espressione di Caderina-E che correla con la presenza di metastasi linfonodali e la prognosi di queste pazienti è sfavorevole rispetto a quella delle corrispondenti pazienti Caderina-E positive. L’espressione di Caderina-E è repressa trascrizionalmente da Slug/Snail attraverso meccanismi epigenetici dipendenti dall’interazione del dominio di repressione N-terminale SNAG con proteine che modificano la cromatina tra cui la Lisina demetilasi 1 (LSD1).Il gruppo di ricerca del Prof. Calabretta ha recentemente dimostrato che il Parnato (PCPA), un farmaco approvato dalla FDA per il trattamento di depressioni gravi che inibisce l’enzima monoaminossidasi (MAO) e la LSD1, blocca l’interazione Slug-LSD1 ed inibisce la motilità e l’invasività di cellule tumorali di diversa origine istologica e background genetico tra cui quelle di TNBC. L'uso del PCPA però nel trattamento della depressione è limitato dai gravi effetti collaterali causati dall'induzione di un'elevata concentrazione di serotonina e dopamina e dall'aumento paradossale dei livelli di adrenalina e noradrenalina. Inoltre, l'IC50 del PCPA per l'inibizione di LSD1 sembra essere superiore a quello per le monoaminoossidasi A e B e questo può ulteriormente complicare il suo utilizzo su pazienti con TNBC.
In questa tesi ci si propone di analizzare il potenziale terapeutico del composto MC3205, analogo del PCPA, in modelli in vitro di tumore della mammella triplo-negativo. Questo composto ha ridotta attività inibitoria MAO ed elevata attività inibitoria lisina demetilasi e si propone come una possibile sintesi degli effetti del PCPA riducendone gli effetti collaterali che ne limitano l'uso.
Lo studio di questo e successivi altri composti apre prospettive per lo sviluppo di nuovi farmaci che inibiscono selettivamente il potenziale invasivo delle cellule tumorali.
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