Riassunto analitico
La leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva(LLA Ph+) è un disordine clonale dei progenitori linfoidi,caratterizzato dall’espressione dell’oncogene di fusione Bcr-Abl,risultante dalla traslocazione cromosomica t(9;22).La prognosi di tale emopatia, è migliorata grazie all’introduzione degli inibitori tirosin-chinasici (TKIs). Questi farmaci rappresentano una alternativa terapeutica valida anche per i pazienti anziani, che risultavano esclusi da ogni possibilità di trattamento. Sempre più frequentemente sono riportati pazienti che presentano remissioni a lungo termine, pur in presenza di valori fluttuanti di malattia residua minima (MRD).Imatinib e gli altri TKIs sembrano avere una doppia azione: non solo inibitoria diretta su BCR-ABL ma anche un ruolo sinergico con il sistema immunitario facilitando la comparsa di linfociti citotossici specifici per Bcr-Abl che contribuiscono al controllo anti-leucemico. Studi riguardanti pazienti affetti da leucemia mieloide cronica (LMC) hanno valutato la possibilità di sospendere TKIs dopo il raggiungimento di una remissione molecolare completa(CMR) della durata di almeno 2 anni. Non è ancora noto se tale atteggiamento possa essere utilizzato anche per pazienti con LLA Ph+ che abbiano conseguito CMR o se il trattamento con TKIs debba essere somministrato indefinitamente in questo setting.
Questa tesi si propone di valutare il legame tra la persistenza di linfociti citotossici Bcr-Abl specifici associata al mantenimento di una CMR e la conseguente possibilità di sospendere il trattamento con TKIs.
Sono state arruolate due pazienti con LLA Ph+. La paziente 1 ha sospeso il trattamento con Imatinib dopo aver mantenuto per8 anni la CMR. La paziente2 invece sta assumendo Imatinib da 10 anni e presenta periodiche recidive molecolari dell’emopatia. Su entrambe è stato effettuato uno screening immunologico mediante i saggi INF-γ ELISPOT e CSA , sia su sangue periferico che midollare, per valutare la presenza e le caratteristiche di linfociti T Bcr-Abl specifici. Per la paziente1 sono stati analizzati29 campioni di sangue midollare e in tutti è stato possibile rilevare linfociti T Bcr-Abl specifici. Le frequenze mediane di tali cellule tramite il saggio INF-γELISPOT erano di 184 SFCs/106 cellule(range 50-500). La CSA confermava che i linfociti specifici secernenti INF-γ erano 0.91% dei linfociti totali (mediana di % di cellule positive; range 0.2-1.9 %), quelli che producevano IL-2 0.63% (range 0.1-1.2 %) e quelli che producevano TNF-α 0.55% ( range 0.1-1.6 %). Il profilo di memoria dei linfociti Bcr-Abl specifici risultava prevalentemente effector memory RA “EMRA”(CD45RA+,CCR7-,CD62L-) con una mediana di cellule positive del 73% (range 50-99%).
Nella paziente 2, invece, le risposte Bcr-Abl specifiche sono state rilevate solo in 8 dei 14 campioni di sangue midollare analizzati: all’ INF-γ ELISPOT le frequenze di linfociti antileucemia sono state 22.8 SFCs/106 cellule (range 10-85). Alla CSA tali cellule si sono dimostrate in grado di secernere esclusivamente INF-γ con un valore percentuale mediano inferiore allo 0,10% (range 0,05%- 0,15%) sul totale dei CD8+ ed inferiore allo 0.05% sul totale dei CD4+. Non sono stati rilevati linfociti specifici capaci si secernere IL-2 e TNF-α. Il profilo di memoria della paziente 2 dimostrava che solo il 10% era EMRA.
In conclusione i risultati ottenuti suggeriscono che elevate frequenze di linfociti T Bcr-Abl specifici a prevalente fenotipo EMRA e con un profilo di secrezione citochinica completo di tipo 1 partecipi all’immuno-sorveglianza della LLA Ph+ e possa rappresentare un parametro clinico rilevante per l’identificazione di quei pazienti in CMR ai quali è possibile sospendere in sicurezza il trattamento con TKIs. Tuttavia ulteriori studi sono necessari per confermare quanto riportato in questa limitata casistica.
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