Riassunto analitico
L’ indometacina è un farmaco antinfiammatorio non steroideo impiegato per il trattamento sintomatico del dolore e dell’infiammazione in soggetti affetti da patologie quali principalmente artrosi ed artriti. È attualmente disponibile sul mercato italiano in sole tre specialità̀ medicinali in forme convenzionali quali capsule/supposte, collirio, e polvere iniettabile per via IM. L’indometacina, secondo il Sistema di Classificazione Biofarmaceutico, è un medicinale di classe II (bassa solubilità̀ e alta permeabilità̀), pertanto, per il raggiungimento di livelli plasmatici terapeutici è necessaria la somministrazione di alte dosi di farmaco, che determinano numerose e rilevanti ripercussioni tossicologiche a livello del tratto gastro- intestinale, sistema nervoso centrale e cardiovascolare. Questi effetti collaterali limitano l’ingresso sul mercato di nuove forme farmaceutiche e rendono i prodotti attualmente in commercio farmaci di seconda scelta per il trattamento delle infiammazioni. A tale scopo sono stati sviluppati sistemi di veicolazione microparticellare di acido poli(lattico-co- glicolico)(PLGA) per la somministrazione intra-articolare di indometacina al fine di permetterne un rilascio locale e prolungato per giorni/settimane, riducendo così la dose di somministrazione e gli effetti collaterali. Le microsfere sono state preparate utilizzando diversi rapporti farmaco/polimero tramite il metodo dell’evaporazione del solvente. Le microsfere sono risultate omogenee nelle dimensioni e potenzialmente siringabili, con un’alta efficienza di incapsulazione e rilascio prolungato solo ai rapporti indometacina/PLGA più̀ bassi, mentre nelle particelle ottenute con alti rapporti farmaco/polimero è stato osservato un rilascio immediato del farmaco. Le tecniche analitiche di Calorimetria a Scansione Differenziale (DSC), Spettroscopia ad infrarossi a trasformata di Fourier (FT-IR), Microscopio Ottico ed Elettronico a Scansione (SEM) hanno evidenziato come l’indometacina subisca transizioni polimorfe durante il processo formulativo e tenda a rimanere nella fase esterna acquosa della formulazione. E’ importante sottolineare come le analisi effettuate abbiano dimostrato che solo a dosaggi più bassi l’indometacina tende ad amorfizzarsi all’interno della matrice polimerica, consentendo un rilascio prolungato. Un’indagine approfondita ha rivelato, inoltre, un’incompatibilità critica farmaco/polimero, che può essere sostanzialmente attribuita alla temperatura di transizione vetrosa (Tg) del PLGA che diminuisce durante il processo di formulazione. In conclusione, in questo lavoro è stata approfondita la comprensione dell'interazione tra farmaco e PLGA, al fine di ottimizzare il caricamento e il rilascio di microsfere polimeriche caricate con indometacina.
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Abstract
Indomethacin is a nonsteroidal anti-inflammatory drug used for the symptomatic treatment of pain and inflammation in osteoarthritis and arthritis conditions. It is currently available on the Italian pharmaceutical market in only three medicinal specialties in conventional formulations, such as capsules/suppositories, eye drops, and intramuscular powder. According to the Biopharmaceutics Classification System (BCS), indomethacin is categorized as class II drug (low solubility and high permeability), and therefore, to achieve therapeutic plasma levels, high doses of the drug are required. This results in numerous and significant toxicological drawbacks on the gastrointestinal tract, central nervous system, and cardiovascular system. These side effects limit the entry of new pharmaceutical forms into the market and make currently available indomethacin as second-choice drug for the treatment of inflammations. To overcome these issues, microparticle delivery systems of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) have been developed for intra-articular administration of indomethacin to allow site-specific and prolonged release over days/weeks, thereby reducing the dose and systemic side effects. The microspheres were prepared using different drug/polymer ratios by the solvent evaporation technique. The microspheres exhibited homogeneous potentially syringed sizes and high encapsulation efficiencies. However a sustained release profile was observed only at lower indomethacin/PLGA ratios, while in microparticles obtained with a higher drug/polymer ratio, an immediate drug release was observed. Analytical techniques, including Differential Scanning Calorimetry (DSC), Fourier Transform Infrared Spectroscopy (FT-IR), Optical and Scanning Electron Microscopy (SEM) revealed polymorphic transitions of indomethacin during the solvent evaporation process, tending to remain in the aqueous external phase of the formulation. Remarkably, it was demonstrated that only at lower dosages, indomethacin amorphized within the polymeric matrix, allowing for prolonged release. An in-depth investigation revealed a critical drug/polymer incompatibility, which can be substantially attributed to the PLGA’s glass transition temperature (Tg), which decreases during formulation process. In conclusion, in this work a better understanding of the interaction between drug and PLGA was achieved, in view of optimizing the loading and release of the indomethacin loaded microspheres.
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