Riassunto analitico
La tubercolosi (TB), causata dal Mycobacterium tuberculosis, è una patologia infettiva trasmissibile per via aerea che interessa un terzo della popolazione mondiale e rappresenta il principale fattore di mortalità per le persone colpite da HIV. E’ stata dichiarata dall'OMS emergenza globale di salute pubblica, con una elevata incidenza e un aumento del tasso di farmacoresistenza (MDR-TB). La strategia del piano sviluppato dall’OMS per ridurre l’impatto della TB entro il 2015 comporta lo sviluppo di strumenti nuovi ed efficaci per prevenire, individuare e curare la tubercolosi. I limiti presentati dall’attuale terapia convenzionale, per via orale o parenterale, risiedono nell’elevato dosaggio e nel lungo periodo di trattamento e possono essere affrontati con sistemi di somministrazione innovativi che rimodulano farmaci esistenti. Poichè la tubercolosi polmonare è caratterizzata dal coinvolgimento dei macrofagi alveolari in cui i bacilli permangono resistenti, l'erogazione di farmaci anti-TB mediante carrier microparticellari direttamente ai polmoni consentirebbe il vantaggioso targeting ai macrofagi alveolari di antibiotici impossibilitati ad attraversare le membrane cellulari. Ciò nonostante, non esistono, ad oggi, farmaci anti-TB somministrabili per via inalatoria approvati per l’uso umano e i pochi studi riguardano per lo più microparticelle ottenute con polimeri sintetici. Ancora meno studiati nella progettazione di microcarrier per la terapia inalatoria antitubercolare, nonostante i benefici in termini di biocompatibilità, risultano i materiali naturali, quali lipidi e polisaccaridi che hanno già destato l’interesse della comunità scientifica quali vettori di farmaci per altre terapie inalatorie o vie di somministrazione. Tra questi, quelli in grado di generare superfici microparticellari cariche o con molecole coinvolte nell’endocitosi mediata da recettori possono promuovere l’uptake macrofagico del farmaco.
Microparticelle per la terapia inalatoria antitubercolare contenenti un farmaco di prima scelta quale la rifampicina, caratterizzate da dimensioni nell'ambito della respirabilità, saranno progettate al fine di ottenere una polvere biocompatibile che, una volta inalata mediante Dry Powder Inhaler, favorisca la captazione del farmaco da parte dei macrofagi alveolari nei quali si annida il Mycobacterium tubercolosis.
Il carrier formulato è risultato idoneo per proprietà aerodinamiche, citotossicità e internalizzazione da parte di macrofagi alveolari murini. In base a questi primi risultati lo studio procederà all’ottimizzazione della formulazione secondo criteri sperimentali relativi alle caratteristiche tecnologiche di preparazione del campione come l’aggiunta di crioprotettori, la diluizione del campione con acqua e la modifica della temperatura di congelamento precedente la liofilizzazione.
Considerando la complessità dei parametri coinvolti, l’utilizzo dell’analisi di Design of Experiment (DOE) è risultata essere la più efficace per il ridotto numero di esperimenti necessari per ottenere la formulazione finale ottimale.
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Abstract
According to the WHO global report 2014, tuberculosis (TB) remains one of the world’s deadliest communicable diseases. In 2013, an estimated 9 million people developed TB and 1.5 million died, 360,000 of whom were HIV-positive.
TB is slowly declining each year and an estimated 37 million lives were saved between 2000 and 2013 through diagnosis and effective treatment, but 3 million did not receive the necessary treatment.
TB is mainly a disease of the lung characterized by a long chronic stage of infection and progressive pathology that compromise the respiratory system; this is a curable infectious caused by the Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis).
TB therapies have exploited conventional routes of administration, such as oral and intramuscular. These administration routes use high and frequent dosages to maintain the drug therapeutic concentration in infection site for the poor drug permeability and bioavailability.
The new alternative therapy is the administration by inhalation, since it delivers the drug directly to the desired site, which enables a rapid onset of the action and avoids the long period of the current treatment as well as the use of high doses of drug resulting in drug resistance onset and in severe side effects on other organs.
In a previous research study, SLM (~1μm) loaded with rifampicin were designed and characterized in a perspective of an inhaled therapy for the treatment of TB infection
The present research aims to investigate SLM loaded with rifampicin for drug stability under the production conditions and SLM breathability according to freeze-drying (freezing temperature, sample dilution) and formulation parameters (cryoprotectant use) in order to improve SLM aerosolization features by DPI device.
Considering the complexity of the factors involved in a successful breathable powder, a Design Of Experiments (DOE) analysis was applied as a statistical tool for the characterization of SLM freeze-drying process through the establishment of mathematical relationships between the Critical Quality Attributes of the finished product and the Critical Process Parameters.
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