• cirrhosis
• cirrosi
• criptogenetica
• cryptogenic
• NASH

Introduzione. La diagnosi di cirrosi criptogenetica (CC), non essendo definita da criteri standardizzati, si basa sull’esclusione di fattori eziologici noti e in particolare epatiti virali croniche, abuso etilico, esposizione a farmaci o agenti chimici epatotossici, emocromatosi, malattia di Wilson, deficit di alfa1-antitripsina ed epatopatie autoimmuni. La CC costituisce fino al 30% di tutti i casi di cirrosi e circa il 10% delle cause di trapianto di fegato. Diversi studi suggeriscono che la causa più comune di CC sia la steatoepatite non alcolica (NASH). Esiste infatti una stretta relazione epidemiologica tra queste due condizioni, che condividono fattori di rischio comuni, quali predominanza femminile e associazione con sindrome metabolica (SM). Tuttavia, questi dati derivano da studi nordamericani e nordeuropei, e tale ipotesi non è stata validata nel Sud Europa. Inoltre, la storia naturale della CC è scarsamente caratterizzata e i pochi dati disponibili sono contrastanti. Infine, poco si conosce sulle complicanze extraepatiche e sui predittori indipendenti di morbilità e mortalità nella CC. Scopo. Questa tesi valuta, in una coorte di pazienti con CC osservati presso le Unità di Epatologia di due centri epatologici di terzo livello, prevalenza di fattori di rischio metabolici, caratteristiche cliniche alla diagnosi, decorso a lungo termine e predittori di complicanze e di morte. Sulla base del suo legame con la SM, particolare attenzione è stata posta alle complicanze vascolari ed oncologiche della CC. Metodi. La coorte consiste di 91 pazienti consecutivi italiani con CC, osservati nei due centri universitari partecipanti allo studio (Modena e Napoli) e seguiti per un periodo medio di 26,5 mesi (range 1-282). Alla prima osservazione sono state valutate le caratteristiche cliniche, la prevalenza di fattori di rischio metabolici e la cirrosi è stata classificata secondo lo score di Child-Pugh. Durante il follow-up sono stati registrati eventi cardiovascolari e neoplasie epatiche ed extraepatiche. La prevalenza di cardiopatia ischemica preesistente, o insorta durante il periodo di osservazione, è stata confrontata con quella di due coorti di pazienti di età analoga: 120 pazienti consecutivi con epatite cronica C e 652 con patologie acute o croniche non epatiche (BPCO, polmonite acuta, diabete di tipo 2, malattie renali), ricoverati nello stesso periodo presso i due centri. Gli outcome includevano insufficienza epatica, epatocarcinoma e morte. Risultati. La mediana dell’età alla diagnosi era di 66 anni (range 38-84), con rapporto Maschi:Femmine di 1:1,8. Tutti i pazienti presentavano livelli di transaminasi normali o leggermente elevati. Nell’86,7% dei casi sono stati osservati obesità o sovrappeso; diabete o disglicemia a digiuno (IFG) nel 70%; ipertensione nel 57,8%; sindrome metabolica nel 56,7%; ipotiroidismo nel 14,4%; colelitiasi nel 58,7%; patologie cardiovascolari nel 43,3% e neoplasie extraepatiche nel 12,4%. La prevalenza di cardiopatia ischemica era significativamente più alta nella coorte di CC che nelle due coorti di controllo (33,3% CC vs. 21,6% per i pazienti HCV e 12% per i pazienti non epatopatici, p=0,002). Alla diagnosi, la maggioranza dei pazienti era in classe di Child B/C, e il 60,7% ha sviluppato insufficienza epatica. 11/17 pazienti con HCC, hanno sviluppato il tumore durante il follow-up, con un'incidenza cumulativa del 2,8% l'anno. La morte si è verificata nel 37,4%, di cui il 79,4% per cause epatiche, con una sopravvivenza mediana di 60 mesi (95% CI 42-78). Predittori indipendenti di mortalità sono stati l'età e la classe di Child alla diagnosi. Conclusioni. Anche in Italia, in molti casi la CC è ascrivibile a una NASH non diagnosticata in precedenza. Età e funzione epato-renale sono predittori di complicanze epatiche e di morte nella CC che, presentando importanti comorbidità cardiovascolari e oncologiche, dovrebbe essere sottoposta a specifici programmi di sorveglianza.

Background. Cryptogenic cirrhosis (CC) lacks standardized positive clinical and histologic diagnostic criteria. Accordingly, its diagnosis is based on the exclusion of a clearly recognizable etiology, such as chronic viral hepatitis, alcohol abuse, exposure to hepatotoxic drugs or chemicals, hemochromatosis, Wilson’s disease, α1-antitrypsin deficiency, and autoimmune liver diseases. CC accounts for up to 30% of cases of cirrhosis and about 10% of liver transplantations. Several studies have suggested the most common cause of CC to be non-alcoholic steatohepatitis (NASH). Indeed, a close epidemiological relationship links these two conditions, which share common risk factors such as a higher prevalence of women and its being associated with metabolic syndrome (MS). However, these data derive from studies conducted in North America and northern Europe, and no studies from Southern Europe specifically assessing such a hypothesis have been published. In addition, the natural history of CC remains poorly characterized, and those few available data are conflicting. Finally, little is known on the extrahepatic outcomes and on the independent predictors of morbidity and mortality in CC. Aims. This study examines a cohort of Italian patients affected by CC observed at two tertiary Liver Units: prevalence of metabolic risk factors, clinical features at diagnosis, long-term course and predictors of complications and death were assessed. On the basis of its link with the MS, particular attention has been paid to vascular and oncological complications of CC. Methods. The cohort consists of 91 consecutive patients with CC from two Italian Academic centers (Modena and Naples), which have been followed-up for a median of 26,5 months (range 1-282). At presentation, metabolic risk factors, cardiovascular events and extra-hepatic malignancies were assessed. The Child-Pugh score was used to classify the severity of cirrhosis. During follow-up cardiovascular events, hepatic and extra-hepatic malignancies were registered. The prevalence of pre-existing and new-onset coronary artery heart disease in CC cohort was compared to that of two age-matched control groups of patients, hospitalized in the same time period: 120 consecutive patients with chronic hepatitis C infection, and 652 patients hospitalized for a variety of other acute and chronic extrahepatic conditions (chronic obstructive lung disease, acute pneumonia, type 2 diabetes, renal diseases). Outcomes included liver failure, HCC and death. Results. Median age at diagnosis was 66 years (range 38-84). Female:Male ratio was 1,8:1. All patients had normal or slightly elevated aminotransferases. Overweight or obesity were observed in 86,7% of patients; diabetes or impaired fasting glucose (IFG) in 70%; hypertension in 57,8%; full blown metabolic syndrome in 56,7%; hypothyroidism in 14,4%; gallstones in 58,7%; cardiovascular disease in 43,3% and extrahepatic malignancies in 12,4%. The prevalence of coronary artery disease in CC (33,3%) was significantly higher than that of two age-matched pathologic control groups (21,6% in HCV patients and 12% in patients with other diseases; p = 0,002). At diagnosis, the majority of patients were in Child class B / C, and 60,7% presented liver failure. 11/17 patients with HCC developed cancer during follow-up, and the cumulative incidence of HCC was 2,8% per year. Death occurred in 37,4% of patients with a median survival of 60 months 95% CI 42-78); liver-related causes were responsible for death in 79,4% of cases. Age and Child class at diagnosis were the independent predictors of mortality. Conclusions. In Italy, most cases of CC may result from unrecognized NASH. CC has a poor prognosis. Liver-related complications and death are predicted by age and hepato-renal function. It is also associated with substantial cardiovascular and oncologic comorbidities, suggesting the opportunity of specific surveillance programs to be conducted in CC patients.