Riassunto analitico
L’adenocarcinoma pancreatico duttale, PDAC, costituisce più del 90% dei tumori pancreatici e anche a causa di peculiari tratti biologici e molecolari rappresenta una forma tumorale particolarmente aggressiva. Ad oggi si colloca al quarto posto tra le cause di morte per tumore in entrambi i sessi, ma si stima che possa salire al secondo posto entro il 2020. Con un tasso di sopravvivenza a 5 anni pari a circa il 6% e una mediana di sopravvivenza di soli 3-6 mesi è una delle neoplasie più devastanti e per le quali la necessità di sviluppare nuove terapie è più impellente. Dati i limiti delle terapie convenzionali, uno sforzo significativo è oggi rivolto allo sviluppo di nuovi e razionali approcci che abbiano come target i tratti molecolari critici di questa entità tumorale e tra questi molta attenzione è rivolta a quelli associati all’apoptosi e quindi a TRAIL (TNF-related apoptosis inducing ligand), nuovo membro della famiglia del TNF scoperto nel 1995. Attraverso una complessa e finemente regolata interazione con i propri recettori (death receptors DR4 e DR5 e decoy receptors DcR1, DcR2 e OPG), TRAIL è in grado, in determinati contesti cellulari, di attivare l’apoptosi. Sembra essere un promettente agente anticancro dal momento che risponde a tutti i requisiti di quella che è una ricerca sempre più rivolta allo sviluppo di terapie selettive, guidate dalla biologia tumorale, dotate di attività antineoplastica, della capacità di prevenire o superare la resistenza a chemioterapia convenzionale e a radioterapia e di uccidere selettivamente le cellule cancerose senza danneggiare quelle normali. Negli ultimi anni, la somministrazione di forme ricombinanti di TRAIL umano, di anticorpi agonisti diretti contro i recettori di TRAIL e l’utilizzo di cellule mesenchimali staminali (MSC) veicolanti tale molecola hanno dimostrato di rappresentare opzioni terapeutiche promettenti in vitro, ma sorprendentemente l’effettiva distribuzione spaziale dei recettori in vivo nel contesto del tumore pancreatico non è stata sufficientemente investigata. In questo studio abbiamo pertanto valutato e descritto l’espressione di tre dei cinque recettori di TRAIL, in particolare DR4, DR5 e OPG, in preparati istologici di adenocarcinoma pancreatico duttale, ricercata mediante tecnica immunoistochimica, utilizzando come endpoint la determinazione dei livelli e del pattern di espressione di questi recettori in diciannove campioni bioptici o operatori di PDAC. Per quanto riguarda l’espressione di DR4 e DR5, la positività è stata riscontrata nel 100% dei casi ed è risultata prevalentemente di pattern “c+m” (citoplasmatico e di membrana) e di score 2 (staining intenso). Per quanto riguarda OPG, l’espressione è risultata positiva nella maggior parte dei casi (58%) e relativamente all’intensità di staining lo score 0 è stato attribuito al 42% dei campioni, lo score 1(staining lieve-moderato) al 47% e lo score 2 al restante 11% dei casi. I risultati emersi nel nostro studio appaiono molto incoraggianti e vanno analizzati sapendo anche che diverse cellule tumorali sono resistenti all’apoptosi TRAIL-mediata e che TRAIL può indurre in determinate condizioni l’attivazione di pathways del segnale non apoptotiche promuoventi la tumorigenesi. Se l’obiettivo è quello di creare terapie antitumorali efficaci in grado di sfruttare le proprietà di TRAIL, è chiaro che queste devono essere ottimizzate tramite la combinazione di molecole che sensibilizzino alla morte cellulare e allo stesso tempo inibiscano il signaling non apoptotico potenzialmente dannoso. Se si riuscissero a confermare e ad ampliare i dati emersi da questo studio pilota relativi all’espressione di DR4, DR5 e OPG nei tumori pancreatici, cercando di superarne anche i limiti, si potrebbe arrivare a comprendere meglio il comportamento biologico di questa neoplasia e a sviluppare strategie di trattamento incisive per questo ancora devastante tumore.
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