Riassunto analitico
Introduzione: la malattia veno-occlusiva epatica (VOD) è una forma di epatotossicità severa associata all’esposizione a chemioterapici. Al di fuori del contesto trapianti, la VOD nei bambini con leucemia linfoblastica acuta (LLA) è stata principalmente associata alla somministrazione orale di 6-tioguanina. Nonostante questo, nell’ospedale universitario di Copenaghen, Rigshospitalet, si ha l’impressione di un’aumentata incidenza di VOD durante la terapia di mantenimento con 6-mercaptopurina (6MP). In questo studio retrospettivo caso-controllo indaghiamo la presenza di VOD in bambini con LLA durante terapia non ad alto rischio. In particolare ci focalizziamo sull’incidenza, la gravità clinica, il “time-point” di insorgenza durante il protocollo di terapia, e il ruolo del metabolismo della 6MP come potenziale fattore di rischio per la VOD. Metodo: tra i pazienti pediatrici trattati al Rigshospitalet secondo il protocollo NOPHO LLA2008, sono stati selezionati quelli a rischio Standard/Intermedio (RS/RI) che hanno ricevuto terapia continua con asparaginasi durante la fase di mantenimento (n=30). La VOD è stata definita come la presenza di almeno 2 delle tre caratteristiche seguenti senza altra possibile spiegazione per il coinvolgimento epatico: 1) iperbilirubinemia, 2) epatomegalia e/o dolore in ipocondrio destro, 3) ascite e/o inspiegato aumento di peso (>2,5% del peso di base). Dati clinici, laboratoristici, e informazioni sul trattamento sono stati raccolti retrospettivamente dalle cartelle cliniche dei pazienti. Il livello dei metaboliti della 6MP durante la terapia di mantenimento (nucleotidi della 6-tioguanina e metaboliti metilati) è stato analizzato in casi di VOD e controlli. I risultati sono presentati nella tesi. Discussione: la corretta diagnosi di VOD in pazienti con LLA al di fuori del contesto trapianti è resa difficoltosa dalla mancanza di criteri oggettivi e specifici. La combinazione di farmaci somministrati nella prima fase della terapia di mantenimento risulta altamente epatotossica per alcuni pazienti. Ulteriori indagini sui fattori patogenetici sono necessarie per evitare questa forma di tossicità in futuro.
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Abstract
Introduction: Hepatic veno-occlusive disease (VOD) is a severe toxic liver-syndrome associated with chemotherapy exposure. Outside the transplantation setting, VOD in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL) has been primarily associated with oral 6-thioguanine administration. Nevertheless, in the Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, there is an impression of increased incidence of VOD during maintenance therapy with 6-mercaptopurine (6MP). In this retrospective case-control study we investigate VOD occurrence in childhood ALL during non-high risk treatment. In particular we focus on incidence, clinical severity, time-point of occurrence during treatment, and role of 6MP metabolism as potential risk factor for VOD. Method: among children treated in Rigshospitalet according to NOPHO-ALL 2008 under standard/intermediate risk regimen, only the ones who received continuous asparaginase during maintenance therapy were included (n=30). VOD was defined by the presence of at least 2 of the three following features and no other explanation for liver impairment: 1) hyperbilirubinemia, 2) hepatomegaly and/or right-upper quadrant pain, 3) ascites and/or unexplained weight gain (>2,5% from baseline). Clinical and laboratory data, as well as information about treatment, were collected through retrospective examination of the patients’ journals. 6MP metabolites levels (6-thioguanine nucleotides and methylated metabolites) during maintenance therapy were analysed in VOD cases and controls. Results are presented in the thesis. Discussion: Diagnosis of VOD is challenged by the lack of objective and specific criteria developed for non-transplanted ALL patients. The combination of drugs administered in the first phase of maintenance seems to be highly hepatotoxic for some patients. Further investigations on pathogenetic factors are needed to avoid this toxicity in the future.
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