Riassunto analitico
Tale studio retrospettivo monocentrico ha come obiettivo lo studio e l’analisi della distribuzione ed espressione dei recettori di TRAIL (DR4, DR5, DcR1, DcR2, OPG) in pazienti affetti da sarcoma al fine di identificare la possibile sensibilità al trattamento con questo agente antitumorale. E’ stato condotto su campioni operatori di 97 pazienti affetti con sarcoma e con materiale istologico già archiviato e disponibile presso l’Archivio dell’Istituto di Anatomia Patologica dell’Azienda Ospedaliero-Universitaria Policlinico di Modena. Sono soggetti di ogni età con sarcoma istologicamente confermato e asportato chirurgicamente, senza precedenti trattamenti chemio-radioterapici eseguiti per tale patologia. Mediante tecnica immunoistochimica si andrà a determinare il livello di espressione nei preparati istologici degli antigeni mesenchimali DR4, DR5 e OPG, con l’utilizzo di anticorpi specifici diretti contro questi stessi antigeni. Lo scopo di questo studio pilota è l’analisi della distribuzione ed espressione dei recettori di TRAIL in pazienti affetti da sarcoma al fine di identificare la possibile sensibilità al trattamento con questo agente antitumorale. L’origine di tale studio parte dalla conoscenza dell’esistenza di TRAIL, membro della famiglia del TNF. TRAIL è una proteina transmembrana di tipo II, la quale può essere allontanata dalla superficie cellulare per formare un ligando. Tale ligando solubile può rapidamente indurre apoptosi in gran parte delle linee cellulari umane tumorali. Come la maggior parte degli altri membri della famiglia del TNF, forma omotrimeri che legano tre molecole recettoriali portando così all’instaurarsi di un complesso macromolecolare chiamato DISC (death-inducing signalling complex), che in base al contesto cellulare, può portare all’attivazione della via estrinseca dell’apoptosi. TRAIL può legarsi a cinque diversi recettori, di cui quattro si trovano legati alla membrana della cellula e uno viene prodotto in forma solubile. I recettori di TRAIL sono: DR4, DR5, DcR1, DcR2, OPG (Osteoprotegerina). Sia DR4 che DR5 contengono un dominio di morte citoplasmatico e sono recettori proapoptotici. DcR1 e DcR2 agiscono invece come recettori tronchi competendo per il legame con il ligando e antagonizzando l’apoptosi indotta da TRAIL; DcR1 non ha il dominio di morte mentre DcR2 ha un dominio di morte troncato. OPG differisce dagli altri recettori per la mancanza del dominio transmembrana, che la rendono una molecola solubile in grado di legare diverse molecole. E’ un potente inibitore della maturazione e dell’attività osteoclastica, inoltre lega e inibisce l’attività di TRAIL impedendogli di legare DR4 e DR5, conferendo quindi alla cellula tumorale in vantaggio per la sopravvivenza. La chemioterapia dall'altro lato stimola la via apoptotica intrinseca di p53 in risposta al danno cellulare. Molte cellule tumorali hanno mutazioni in p53 causando resistenza alla stessa chemioterapia, inducente apoptosi. Il concomitante segnale mediante la via estrinseca potrebbe superare questa resistenza. TRAIL è quindi in grado indurre apoptosi nelle cellule trasformate ma non nelle cellule normali; ha chiaramente un ruolo nell'immunosorveglianza dei tumori. Queste caratteristiche rendono TRAIL un possibile agente antitumorale, una potenziale via con target farmacologico per la terapia umana .
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