Riassunto analitico
Il recettore adenosinico A2A appartiene alla famiglia delle G protein coupled receptor (GPCR) e svolge un ruolo cruciale nella regolazione e nella risposta infiammatoria. A seguito del legame con il legante endogeno, l’adenosina, A2AR attiva una cascata di segnale responsabile della produzione di citochine antinfiammatorie, portando, in sè, alla risoluzione dell’infiammazione. Tuttavia, in certe patologie cliniche, come infiammazione cronica, l’organismo fatica a ripristinare le condizioni fisiologiche. Negli anni passata alcuni leganti ortosterici sono stati sviluppati per il trattamento di malattie autoimmune, disordini infiammatori cronici e cancro. Tuttavia solo uno, Regadenoson, ha supertato tutti I trial clinici ed è tuttora impiegato ad uso terapeutico. La mancanza di farmaci clinicamente disponibili è dovuta principalmente al fatto che i leganti ortosterici, anche chiamati agonisti, bersagliano indistintamente I recettori A2AR sia nei siti di infiammazione sia nei tessuti sani. Contrariamente, la modulazione allosterica può evitare queste problematiche modulando, per l’appunto, l’affinità del substrato del recettore, con gli effetti maggiori riscontrati nei tessuti infiammati. Relativamente a questo progetto di tesi, è stata sintetizzata una serie di leganti in seguito testate in saggi biologici al fine di valutarne l’attività come modulatori allosterici.
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Abstract
Adenosine receptor A2A belongs to the G protein coupled receptor (GPCR) family and plays a key role in the regulation and response of inflammation. Upon binding of the endogenous ligand, i.e., adenosine, A2AR activates a signal cascade responsible for the production of anti-inflammatory cytokines, overall resolving the inflammation. However, in certain clinical diseases, such as chronic inflammations, the organism struggles to restore physiological conditions. In the past decades some orthosteric ligands have been developed for autoimmune diseases, chronic inflammatory disorders, and cancer. However only one, Regadenoson, has passed all clinical trial and is currently used in medical treatment. The lack of clinically available drugs is mainly do to the fact that orthosteric ligands, also called agonists, target indistinctly A2Ars both in inflammation site and in healthy tissues. On the other hand, allosteric modulation could avoid these problems by modulating the affinity for the receptor’s substrate, with its greater effect observed in inflamed tissues. For the sake of this project, a series of ligands were synthesized and tested in biological assays to evaluate their activity as positive allosteric modulators.
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