Riassunto analitico
Le Proteine Chinasi (PKs) sono una classe di proteine essenziale per la regolazione dei processi cellulari. BRAF e CRAF, sono due isoforme della PK RAF che regola il MAPK pathway, un pathway cellulare che regola proliferazione e crescita cellulare. Aberrazioni in questo pathway sono presenti in circa il 30% dei tumori. BRAF in particolare è un target terapeutico di grande interesse perché mutato in circa il 50% dei melanomi maligni, mentre CRAF è importante per la trasmissione del segnale in tumori RAS mutanti. L’inibizione di BRAF in cellule RAS mutanti provoca una crescita accelerata del tumore, un fenomeno conosciuto come attivazione paradossica. Lo sviluppo di piccole molecole isoforma selettive in grado di inibire unicamente CRAF è quindi di interesse sia per lo studio della segnaletica cellulare in tumori che interessano il MPAK pathway che potenzialmente per il trattamento di tumori RAS mutanti. Nel gruppo di ricerca sono state sviluppate piccole molecole inibitrici (SMI) con una notevole selettività per CRAF; le SMI presentano tuttavia la necessità di alti dosaggi, un elevato rischio di sviluppo della farmaco resistenza e richiedono alte affinità di legame per essere efficaci. Una delle alternative alle classiche SMI sono sistemi chimerici chiamati PROtheolysis TArgeting Chimeras (PROTACs). Essi, attraverso la formazione di un complesso terziario, portano alla degradazione completa della proteina target sfruttando il sistema di proteolisi mediato da ubiquitine (UPS). Rispetto alle SMI i PROTACS sono efficaci a concentrazioni molto basse e presentano quindi meno effetti collaterali superando al contempo il problema della resistenza indotta al farmaco. In questo progetto di tesi si è studiata la funzionalizzazione a PROTAC dei leganti isoforma selettivi descritti sopra attraverso studi di Docking Molecolare su un piccolo pannello di molecole per identificare un probe di selettività per CRAF rispetto a BRAF e conseguente sintesi di sistemi modello utilizzano linee multi-step.
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