Riassunto analitico
La leucemia mieloide acuta (AML) è una neoplasia ematologica molto aggressiva con una sopravvivenza del 20% a 5 anni dalla diagnosi; ogni anno si stima che in Italia più di 2000 persone si ammalino di AML. La tirosin-chinasi recettoriale FLT3 è un target terapeutico validato per AML ma ad ora il trattamento dei pazienti con inibitori di FLT3, come ad esempio Sorafenib e Sunitinib, ha mostrato una limitata efficacia a causa dell’insorgere di meccanismi di farmaco resistenza. Una significativa porzione dei pazienti affetti da AML mostra aberrazioni anche nella proteina RET, un’altra tirosin-chinasi recettoriale coinvolta anch’essa nei meccanismi di crescita e proliferazione cellulare e responsabile della resistenza al trattamento con inibitori di FLT3. RET rappresenta quindi un target terapeutico complementare per il trattamento di AML, e l’inibizione contemporanea di FLT3 e RET potrebbe in linea di principio essere efficace nel trattamento di un subset significativo di tumori resistenti ad inibitori di FLT3. In questa tesi di ricerca sono state sviluppate strategie sintetiche per la sintesi di due diverse librerie di inibitori disegnate in collaborazione con l’Università di Padova. Queste librerie di composti sono state disegnate in maniera tale da poter inibire contemporaneamente FLT3 e RET portando quindi allo sviluppo di inibitori definiti “duali”. I composti sintetizzati verranno testati su diverse linee cellulari che, unitamente a studi di docking, forniranno informazioni sulla relazione tra la struttura e l’attività biologica. Inoltre, i composti sono stati sviluppati con funzionalità comuni per la successiva funzionalizzazione su molecole di colesterolo, progetto in collaborazione con l’Università di Padova volta alla veicolazione più efficiente del farmaco tramite liposomi.
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