Riassunto analitico
La distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) è la terza distrofia muscolare più diffusa, ed è associata a un numero ridotto (≤ 10 unità) di sequenze di 3,3 kb (D4Z4) ripetute in tandem situate nella regione cromosomica 4q35. La FSHD è considerata una malattia autosomica dominante, ma a causa della sua incompleta penetranza, dello spettro fenotipico estremamente variabile, della frequente presenza di caratteri atipici, e dell’età di esordio che può variare dall’infanzia a oltre i 50 anni, la consulenza genetica può risultare molto difficoltosa. La suddivisione dei soggetti in categorie cliniche in base al fenotipo costituisce il primo passo per comprendere meglio i fattori genetici e ambientali che possono influenzare il corso della malattia, ed è inoltre un’operazione necessaria per investigare le cause molecolari dell’FSHD con studi adeguati, perché la semplice analisi del locus D4Z4 non offre sufficiente supporto per la diagnosi e la prognosi. Il presente studio esplora le caratteristiche dei soggetti di categoria clinica D1, ovvero di coloro che presentano alcuni segni e sintomi suggestivi di FSHD, insieme con altri caratteri indicativi di altre miopatie o malattie neurologiche. Questi soggetti spesso non hanno una diagnosi definitiva, e rappresentano una porzione notevole (circa il 20-30%) dei pazienti che sono stati raccolti tramite il Registro Italiano per l’FSHD, situato a Modena. Lo studio ha preso in considerazione tutte le famiglie visitate da gennaio 2016 a ottobre 2019 dai centri del Network Italiano per l’FSHD, che si compone di diversi ospedali in tutta la penisola; sono stati selezionati 198 soggetti di categoria D1, insieme con i loro famigliari. Dai risultati delle analisi, emerge che i soggetti portatori di un numero ridotto di unità ripetute D4Z4 e i soggetti portatori di un normale numero di ripetizioni non sono facilmente distinguibili alla valutazione clinica. Inoltre, i soggetti D1 sono spesso casi sporadici, e tra i famigliari analizzati di probandi D1 la maggior parte è asintomatica, mentre altri presentano patologie non correlate all’FSHD; solo un numero esiguo di famigliari portatori del difetto genetico mostra un quadro compatibile con la FSHD, ma il fenotipo risulta incompleto (categoria B). Nella coorte di soggetti classificati di categoria D1 i caratteri atipici sono distribuiti in modo eterogeneo, senza raggruppamenti, suggerendo la presenza di complesse interazioni tra variabilità genotipica e fattori ambientali. In conclusione, il presente studio propone un approccio integrato ai pazienti D1, raccomandando che ogni soggetto e ogni famiglia siano valutati singolarmente, secondo le migliori pratiche cliniche e di medicina di precisione.
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Abstract
Facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) is the third most common muscular dystrophy, associated with reduced number (≤ 10 units) of tandem repeats (D4Z4) in the subtelomeric region of chromosome 4q35. Despite the fact that FSHD is described as an autosomal dominant disease, the incomplete penetrance, the diverse phenotypic spectrum, the occurrence of atypical features and the wide age range of disease onset, from childhood to over 50s, make genetic counselling difficult. The division of subjects in different phenotypic categories according to a standardized clinical evaluation is the first step in order to understand genetic and environmental factors which may influence the disease course. It is also necessary to investigate the molecular causes of FSHD by adequate studies, e.g. standardized clinical studies to be correlated with molecular investigations. The present study explored the characteristics of individuals clinically assessed as category D1, which is assigned to subjects who present some signs and symptoms suggestive of FSHD together with additional symptoms suggestive of other myopathies or neurological diseases. These individuals often do not have a clear diagnosis, though they represent a considerable portion (approximately 20-30%) of the patients accrued through the Italian National Registry FSHD Registry (INRF), located in Modena. The current study included all the families examined from January 2016 to October 2019 by the Italian Network for FSHD (INF), which is composed by several neuromuscular centres all over Italy; 198 subjects of D1 category and their families were selected. Results demonstrate that, at clinical evaluation, subjects carrying the D4Z4 reduced array may not be distinguishable from those carrying D4Z4 alleles of normal size. Importantly, data highlighted that most D1 cases are sporadic. Most relatives of D1 probands are asymptomatic, with some affected by other diseases not related to FSHD and a few presenting an incomplete FSHD phenotype (category B). Uncommon features are heterogeneous, and we failed to find any significant clustering. All these observations suggest complex interactions of genetic and environmental factors. On the basis of our findings, we propose an integrated approach to D1 patients, recommending that every patient and every family should be evaluated on its own, according to the best clinical practice and to the guidelines of precision medicine.
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