Riassunto analitico
La sindrome di Mowat-Wilson (MWS; OMIM # 235730) è una malattia genetica autosomica dominante causata da mutazioni eterozigoti o delezioni del gene ZEB2 (OMIM#605802), il quale svolge un ruolo fondamentale nello sviluppo del sistema nervoso centrale. La sindrome è caratterizzata da: tipico fenotipo facciale, epilessia, disabilità intellettiva da moderata a severa, sviluppo motorio ritardato e malformazioni congenite tra cui, dismorfismi del corpo calloso, la malattia di Hirschsprung, anomalie genito-urinarie, cardiopatie congenite e difetti oculari. Gli aspetti neurologici/neuroradiologici detengono un ruolo importante nel fenotipo della sindrome di Mowat-Wilson e questo studio rappresenta il primo tentativo di esplorarli selettivamente. Abbiamo condotto uno studio clinico osservazionale, genetico e di neuroimaging (risonanza magnetica) su un campione di 27 pazienti, in età pediatrica, affetti da sindrome di Mowat-Wilson, con diagnosi molecolare confermata (mutazione/delezione di ZEB2), allo scopo di descriverne il fenotipo neuroradiologico ed elettroclinico. In accordo con la letteratura, abbiamo riscontrato un’alta frequenza di agenesia e disgenesia del corpo calloso, di anomalie dell'ippocampo e di dilatazione dei ventricoli laterali, soprattutto in corrispondenza dei corni temporali . Inoltre, abbiamo notato anomalie della sostanza bianca come l’assottigliamento diffuso in tutto l'encefalo, o localizzato in uno o più lobi e alterazioni nella fossa cranica posteriore come ipoplasia del cervelletto, aspetto verticalizzato del tentorio o procidenza delle tonsille cerebellari. Dai nostri dati non emergono correlazioni tra il fenotipo neuro malformativo e il genotipo. Tutti i pazienti presentavano una disabilità intellettiva da moderata a severa, l’epilessia era presente nella quasi totalità del campione con un fenotipo elettroclinico distintivo caratterizzato da: crisi focali e assenze atipiche (spesso precedute da convulsioni febbrili) e tipici cambiamenti dei tracciati elettroencefalografici età-dipendenti (come descritto da Cordelli et al., 2013). Una migliore comprensione delle caratteristiche neuroradiologiche e del fenotipo neurologico della sindrome di Mowat-Wilson può migliorare notevolmente il tasso di rilevamento di questa condizione e potrebbe, in futuro, tramite lo svolgimento di altri studi, consentire lo sviluppo di strategie terapeutiche mirate. Inoltre, potrebbe essere di grande importanza dal punto di vista prognostico, avere un ruolo considerevole nella consulenza genetica e nel garantire un adeguato follow-up, al fine di migliorare la qualità della vita delle persone con sindrome di Mowat-Wilson e delle loro famiglie. Questo progetto è stato sostenuto e svolto in collaborazione con l’associazione italiana Mowat-Wilson.
|
Abstract
Mowat-Wilson syndrome (MWS; OMIM# 235730) is an autosomal, dominant genetic disease caused by heterozygous mutations or deletions of the ZEB2 gene, which plays an important role in the development of the central nervous system. MWS is characterized by: distinctive facial features, epilepsy, moderate-to-severe intellectual disability, delayed motor development and congenital malformations including corpus callosum abnormalities, Hirschsprung disease, genital anomalies, congenital heart defects and eye anomalies.
Neurological involvement is the main feature of MWS and to date no studies have been carried out with the aim of study neuroradiological findings.
We planned to conduct an observational, multi-centered, clinical, genetic and neuroimaging (MRI) study on a set of 27 pediatric patients affected by MWS with molecular confirmation (ZEB2 mutation/deletion). The purpose of this study is to analyse neuroradiological and clinical aspects in these patients, in order to describe encephalic anomalies and a distinctive neurological phenotype in MWS.
According to the literature, we found a high frequency of agenesis and disgenesis of the corpus callosum, hippocampal abnormalities and dilation of the lateral ventricles, especially in the temporal horns.
In addiction to that, we noted white matter abnormalities as diffuse thinning in the whole brain, or localized in one or more lobes and alterations in the posterior cranial fossa as hypoplasia of the cerebellum, vertical aspect of the tentorium or procidentia of the cerebellar tonsils without obvious correlation with the genotype. All patients presented moderate to severe intellectual disability, and epilepsy affected the majority of patients with a distinct elettroclinical phenotype characterized by focal and atypical absence seizures (often preceded by febrile seizures) and characteristic age-dependent EEG changes (as described by Cordelli et al., 2013).
A better understanding of the neuroimaging and neurological phenotype of MWS may greatly improve the detection rate of this condition, could allow targeted therapeutic strategies, may be of great relevance for the prognosis of the disease and may have an important role in genetic counselling and in ensuring an adequate follow-up to enhance the quality of life for people with MWS and their families.
This project was supported and performed in collaboration with the italian Mowat-Wilson Association.
|