Riassunto analitico
La Leucemia Mieloide Acuta (AML) è un tumore maligno causato dalla anormale crescita e differenziazione delle cellule staminali ematopoietiche. FLT3 è una tirosina chinasi coinvolta nella proliferazione, differenziazione e apoptosi delle cellule ematopoietiche e dei linfociti. L’inibizione di FLT3 mutata è stata proposta come strategia terapeutica per il trattamento dell'AML. RET è un'altra chinasi proteica identificata come co-fattore per l'attività cellulare nell'AML.
Lo scopo principale di questo progetto è la creazione di una libreria di inibitori duali di RET e FLT3, progettati in silico e caratterizzati dalla presenza di uno scaffold ureico. Per potenziare l'efficacia terapeutica e ridurre la tossicità degli inibitori, si possono impiegare i liposomi come sistemi di rilascio controllato dei farmaci.. Le strutture sono state progettate in collaborazione con il gruppo di ricerca del Prof. Marzaro dell'Università di Padova e la loro valutazione in vitro e in vivo è stata svolta in collaborazione con il Prof. Mologni dell'Università di Milano Bicocca. I composti target comprendono un pirazolo e un altro gruppo poliaromatico collegato da un linker ureico; il gruppo poliaromatico può consistere in un bifenile o in due parti aromatiche collegate da un eteroatomo, ad esempio aniline secondarie o eteri fenolici.
L’obiettivo di questa tesi è investigare l'impatto della sostituzione sui bifenili; inoltre, sono state ottimizzate le condizioni della reazione di Chan-Lam per fornire una nuova via sintetica per collegare i due anelli aromatici con un eteroatomo. Si è precedentemente osservato che la presenza del linker influenza il profilo di selettività degli inibitori, con i composti bifenilici che risultano più selettivi verso FLT3 e i composti con il linker eteroatomico che mostrano un profilo di inibizione duale per FLT3 e RET.
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