Riassunto analitico
La metastatizzazione rappresenta l’esito di un processo multifasico caratterizzato dalla diffusione delle cellule tumorali in sedi anatomicamente distanti. Sebbene la chirurgia e la terapia adiuvante siano in grado di curare tumori primari confinati, la malattia metastatica è ancora oggi difficile da curare a causa della sua natura sistemica e dell'intrinseca resistenza ai farmaci citotossici. Questo spiega perché il 90% della mortalità associata a tumore sia dovuta alla diffusione metastatica e non al tumore primario. Il carcinoma mammario è la principale causa di mortalità femminile per cancro al mondo. E’ una malattia eterogenea ed è classificata in diversi sottotipi in base allo stato recettoriale del Recettore degli Estrogeni (ER), del Recettore del Progesterone (PR) e del Recettore per il fattore di crescita Epidermico Umano di tipo 2 (HER2). Questi sottotipi si contraddistinguono per comportamento clinico, diversa risposta alla terapia e prognosi. Uno di questi sottotipi è il cancro al seno triplo negativo (TNBC) che rappresenta il 10-25% dei tumori mammari e si contraddistingue per la mancata espressione di ER,PR e HER2. Il TNBC Presenta un fenotipo aggressivo, ha prognosi infausta, maggiore propensione allo sviluppo di metastasi cerebrali inoltre è difficile da trattare a causa della mancata risposta alla terapia ormonale e dell’assenza di bersagli molecolari ben definiti. Una correlazione tra metastasi linfonodali ed espressione aberrante di E-caderina è frequente nei casi di TNBC e la prognosi dei pazienti TNBC E-caderina(-) è scarsa.
Il promotore umano di E-caderina contiene elementi di E-Box necessari per la regolazione della trascrizione. Diversi fattori di trascrizione zinc-finger, tra cui Snail, Slug, promotori del processo di EMT, legano direttamente gli E-box del promotore E-Cad per reprimere la sua trascrizione. Slug è necessario e sufficiente a reprimere la trascrizione di E-caderina e per innescare il processo di EMT nei tumori mammari. Snail e Slug reprimono l'espressione del marcatore EMT E-caderina attraverso meccanismi epigenetici che dipendono dalla interazione del loro dominio SNAG N-terminale con proteine modificanti la cromatina tra cui LSD1, istone demetilasi lisina specifica di tipo 1.
Recentemente, il nostro gruppo ha dimostrato che l'inibizione di questa interazione dovuta al trattamento con Parnate (PCPA), un inibitore delle monoammino ossidasi (MAO) e un inibitore enzimatico di LSD1, interferendo con la EMT Slug dipendente è in grado di sopprimere la motilità e l'invasività di cellule tumorali di diversa origine e background genetico (Ferrari-Amorotti et al Cancer Research 2013).
Questi dati suggeriscono che Slug rappresenti un potenziale bersaglio terapeutico in TNBC, e che PCPA, un inibitore dell'interazione Slug-LSD1 possa rappresentare un approccio terapeutico anti-metastatico per questo tipo aggressivo di tumore mammario.
In questo lavoro di tesi, abbiamo voluto valutare il significato biologico e clinico del potenziale terapeutico del PCPA sia in vitro che in vivo, in modelli di TNBC.
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