Riassunto analitico
Il linfoma follicolare è l’istotipo più̀ frequente fra i linfomi non Hodgkin indolenti, e rappresenta circa il 10-20% di tutte le nuove diagnosi di LNH nei paesi occidentali. È un linfoma a basso grado, caratterizzato ad oggi da un’ottima risposta al trattamento iniziale, ma segnato da frequenti recidive e un rischio di trasformazione in linfoma aggressivo. L’introduzione dell’immunochemioterapia come standard terapeutico ha migliorato la prognosi dei pazienti affetti da questa patologia con un tempo mediano libero da progressione di circa 6-7 anni e una sopravvivenza a 5 anni pari a circa 90%. Il decorso della malattia è eterogeneo e può essere stimato dalla presenza di fattori di rischio.
Gli indici FLIPI e FLIPI2 sono i modelli prognostici più utilizzati e si basano sulla combinazione di parametri clinici e di laboratorio. Più recentemente sono stati sviluppati nuovi modelli prognostici basati su aspetti biologici (M7FLIPI, GEP23), su aspetti metabolici (Risposta alla terapia e Volume metabolico) e sulla durata della risposta al trattamento (POD24).Tra gli indicatori prognostici più promettenti la definizione metabolica della risposta alla terapia di induzione, valutata mediante FDG-PET ha rappresentato quello più informativo e riproducibile consentendo di estendere anche ai linfomi follicolari la raccomandazione per l’uso della PET come indagine standard per la definizione della risposta.
L’obiettivo di questa tesi sperimentale è quello di analizzare il ruolo prognostico di una valutazione precoce della risposta con FDG-PET in pazienti con FL ad alto carico tumorale in stadio avanzato. L’endpoint principale dello studio è stato identificato nella sopravvivenza libera da progressione (PFS). Lo studio è stato condotto come analisi retrospettiva di un sottogruppo di pazienti arruolati nello studio randomizzato FOLL12 per i quali era disponibile una FDG-PET dopo 4 cicli di terapia.
Sono stati identificati 185 pazienti con FDG-PET eseguita dopo il 4^ ciclo del trattamento di induzione. DA un primo confronto tra la popolazione selezionata e la popolazione dello studio FOLL12 non sono emerse differenze cliniche, di laboratorio e in termini di sopravvivenza consentendo di escludere l’introduzione di bias di selezione. L’esito della PET eseguita dopo il 4 ciclo (PET4) è stato valutato in base al referto fornito dal centro. La risposta metabolica è stata definita completa in 139 casi (79%) e non completa in 36 (21%). Per tutti i pazienti era disponibile anche la risposta metabolica a fine induzione. La concordanza tra risposta intermedia e finale è stata elevata (81%). Nei casi discordanti, 25/36 pazienti sono passati da una risposta parziale a completa, mentre in 10/139 casi la riposta è passata da completa a parziale. Passando all’analisi della sopravvivenza, valutata con un follow-up medio di 43 mesi, l’ottenimento di una risposta completa alla valutazione intermedia era associato ad una PFS a 3 anni dell’88% (IC95% 81-93%) significativamente superiore rispetto alla PFS dei pazienti con PET4 positiva (PFS a 3 anni 52% (IC95%34-67%) (p<0.001). Abbiamo poi condotto un’analisi uni e multivariata considerando come variabili di possibile interesse, l’indice prognostico FLIPI2 e il trattamento di induzione eseguito. In questa analisi la risposta alla PET4 ha mantenuto il suo potere discriminante sul rischio di progressione. Tra gli altri parametri valutati solo il profilo di rischio valutato con FLIPI2 ha confermato un ruolo prognostico.
L’uso di una valutazione precoce della risposta mediante FDG-PET potrebbe essere identificato come un nuovo promettente fattore prognostico per i pazienti con linfoma follicolare ad elevato tumor burden sottoposti a trattamento immunochemioterapico. In futuro questo parametro potrebbe diventare un importante strumento decisionale per sviluppare strategie adattate alla risposta nei linfomi Follicolari.
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Abstract
Follicular lymphoma (FL) is the most frequent histotype among indolent non-Hodgkin lymphomas and accounts for about 10-20% of all new diagnoses of NHL in western countries. It is a low-grade lymphoma, characterized by an excellent response to the initial treatment, but also by frequent relapses with shorter remission times with each subsequent relapse, and a risk of transformation into aggressive lymphoma.
The introduction of immunochemotherapy as a therapeutic standard has improved the survival of patients with FL compared to the past, resulting in a remission rate close to 90%, a median progression-free time after first line therapy of about 6-7 years and survival rate at 5 years of about 90%.
The course of the disease is heterogeneous and can be estimated from the presence of risk factors, combined in prognostic models. The FLIPI and FLIPI2 indices are the most frequently used prognostic models and are based on the combination of clinical and laboratory parameters. More recently, new prognostic models have been developed based on biological aspects (M7FLIPI, GEP23), on metabolic aspects (response to therapy and metabolic volume) and on the duration of response to treatment (POD24).
Among available prognostic indicators, the metabolic definition of the response to induction therapy, evaluated by FDG-PET, represented a highly informative and reproducible one allowing to extend the recommendation for the use of FDG-PET as a standard investigation for the definition of response also in follicular lymphomas.
The aim of this experimental thesis is to analyze the prognostic role of an early assessment of the response with FDG-PET in patients with advanced-stage FL with high tumor load. The main endpoint of the study was identified in progression-free survival (PFS). The study was conducted as a retrospective analysis of a subset of patients enrolled in the randomized FOLL12 study for whom an FDG-PET was available after 4 cycles of therapy.
One hundred and eighty-five patients with FDG-PET performed after the 4th cycle of induction treatment (PET4), were identified. From a first comparison between the selected population and the population of the FOLL12 study, no clinical, laboratory and survival differences emerged, allowing to exclude a selection bias.
The outcome of the PET4 was assessed on the basis of the report provided by the centers who were trained to ally the 5-point Deauville score (DS). The metabolic response was defined complete in 139 cases (DS 1-3; 79%) and not complete in 36 (DS 4-5: 21%). Metabolic response at the end of induction was also available for all patients. The concordance between intermediate and final response was high (81%). In discordant cases, 25/36 patients went from a partial to complete response, while in 10/139 cases the response changed from complete to partial. Regarding the survival analysis, evaluated with an average follow-up of 43 months, the achievement of a complete response at the intermediate evaluation was associated with a significantly higher 3-year PFS of 88% (IC95% 81-93%) compared to PFS of patients with positive PET4 (3-year PFS 52% (95% CI 34-67%) (p <0.001).
We then conducted a uni- and multivariate analysis considering the variables of possible interest, the prognostic index FLIPI2 and the administered induction treatment (R-CHOP or R-Bendamustine). In this analysis, the response to PET4 maintained its discriminating power over the risk of progression. Among the other parameters evaluated, only the risk profile evaluated with FLIPI2 confirmed a prognostic role.
The use of an early response assessment using FDG-PET could be identified as a promising new prognostic factor for patients with high tumor burden follicular lymphoma undergoing immunochemotherapy. In the future, this parameter could become an important decision-making tool for developing strategies adapted to the response in follicular lymphomas.
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