Riassunto analitico
L'attacco ischemico transitorio, chiamato più semplicemente TIA, è un deficit neurologico temporaneo e reversibile, causato da una riduzione transitoria del flusso di sangue al cervello o dalla rottura di un vaso sanguigno. Le TIA spesso annunciano la prossima manifestazione di un'ischemia più seria, con sintomi non reversibili, noto come ictus cerebrale. TIA ed ictus sono molto simili tra loro per quanto riguarda cause, sintomi e segni. Entrambe le patologie sono quasi sempre conseguenze di una patologia cronica del sistema cardio-circolatorio come l'ipertensione arteriosa, l’arteriosclerosi o una patologia cardiaca. Il trombo, l’embolo o l’ipoperfusione sistemica sono tutti fenomeni che portano ad una riduzione del flusso ematico cerebrale, e possono causare un ictus ischemico che si traduce in carenza di ossigeno e della distribuzione di glucosio per il sostegno dell’omeostasi cellulare. Questo suscita processi multipli che portano a morte cellulare, quali: eccitotossicità, acidotossicità e squilibrio ionico, depolarizzazione peri-infartuale, stress ossidativo, infiammiazione ed apoptosi. In questa tesi ho focalizzato l’attenzione su una molecola coinvolta nel meccanismo dell’ischemia cerebrale, avente un duplice ruolo: l’ossido nitrico (NO). Esso è un radicale libero, che può fungere sia da molecola segnale che da neurotossina. Sebbene le prime indagini hanno prodotto risultati contrastanti, l’introduzione di strumenti farmacologici più selettivi e l’uso di approcci molecolari per la delezione dei geni codificanti per l’ossido nitrico sintasi, hanno fornito una migliore comprensione del ruolo dell’NO nei meccanismi di danno ischemico cerebrale. I risultati hanno suggerito un’azione protettiva o dannosa dell’NO, in base alle fasi di evoluzione del processo ischemico e alle sorgenti cellulari che lo producono. Definendo il ruolo di tale agente, si sono potute sviluppare nuove strategie neuroprotettive basate sulla modulazione della produzione dell’NO nel cervello post-ischemico. L’enzima responsabile della produzione di questo ione è l’ossido nitrico sintasi (NOS), che presenta tre isoforme: NOS endoteliale, NOS neuronale e NOS inducibile. Il primo ad essere prodotto è l’NO endoteliale, il quale, promuovendo la vasodilatazione ed inibendo l’aggregazione piastrinica e l’adesione dei leucociti, fa fronte alla riduzione del flusso sanguigno; da qui gli effetti benefici. La successiva espressione dell’NOS neuronale e dell’NOS inducibile, produce NO che contribuisce alla progressione del danno. I primi studi hanno utilizzato agenti farmacologici, principalmente Nitro-L-arginina (L-NA) e L-nitro-arginina-metilestere (L –NAME), che inibiscono tutte le isoforme dell’NOS. I risultati di queste indagini sono stati contraddittori, infatti tale inibizione è stato scoperto ridurre, migliorare o non avere effetti sul danno ischemico cerebrale. Alte dosi di L–NA o L–NAME risultavano utili nel peggioramento del danno ischemico, mentre ripetute somministrazioni di dosi più basse risultavano più utili nella protezione. Risultati migliori sono stati ottenuti con gli inibitori relativamente selettivi dell’NOS, come il 7-nitroindazolo, selettivo per la NOS neuronale, e l’aminoguanidina, selettiva per la NOS inducibile. Recenti studi clinici hanno dimostrato che le statine, inibitori dell’HMG-CoA reduttasi, riducono l’ictus ischemico in pazienti con una storia di disturbi alle arterie coronariche, indipendentemente dai livelli sierici del colesterolo. Queste molecole agiscono principalmente mediante la sovraregolazione dell’NOS endoteliale, inibendo l’isoprenilazione della proteina Rho che regola negativamente il gene codificante per l’NOS endoteliale, aumentando così il flusso sanguigno cerebrale come un potenziale meccanismo di protezione ed inibendo l’aggregazione piastrinica.
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