Riassunto analitico
Candidata: Loredana Condreanu Relatore: prof. Patrizia Tarugi
RIASSUNTO TESI
Chilomicronemia familiare: una malattia monogenica idonea per la terapia genica
La chilomicronemia familiare é una rara malattia monogenica con una frequenza di 1:1.000.000 caratterizzata da una severa ipertrigliceridemia (livelli di trigliceridi superiori a 1000 mg/dl) associata ad un accumulo di chilomicroni nel plasma a digiuno che rendono il plasma lattescente. Si manifesta durante l’infanzia e l’adolescenza. Le principali manifestazioni cliniche comprendono: xantomi cutanei eruttivi, lipemia retinalis, epatomegalia, pancreatiti acute ricorrenti e ritardo nell’accrescimento. E’ un disordine a trasmissione autosomica recessiva. Il principale gene candidato è il gene codificante la lipasi lipoproteica (LPL) enzima fondamentale nell'idrolisi intravascolare dei trigliceridi contenuti nelle lipoproteine ricche in trigliceridi (chilomicroni e VLDL) in un processo chiamato cascata lipolitica intravascolare in cui operano diversi protagonisti. La LPL biologicamente attiva è un omodimero, presente sulla superficie endoluminale delle cellule endoteliali dei capillari, che agisce grazie alla presenza di un attivatore, l’apo C-II, componente proteica di chilomicroni e VLDL. La cascata lipolitica è regolata da altri fattori che agiscono attivando o inibendo l’attività della LPL. L’attività di LPL è favorita da apo A-V circolante nel plasma come un componente proteico delle lipoproteine ricche in trigliceridi; da LMF1, un componente strutturale delle cellule che secernono LPL, che consente la formazione dell’omodimero; GPIHBP1 che costituisce la piattaforma molecolare sulla superficie endoluminale delle cellule endoteliali per consentire l’interazione della LPL con le lipoproteine ricche in trigliceridi e gli attivatori apoC-II ed apoA-V. I fattori che inibiscono la cascata lipolitica comprendono: l’apoC-III, che blocca il legame della LPL con il suo substrato, e tre membri della famiglia delle proteine “angiopoietin-like” (ANGPTL-3, la ANGPTL-4 e la ANGPTL-8) che facilitano la degradazione della LPL o ne destablizzano la struttura dimerica. La chilomicronemia familiare è dovuta nel 95% dei casi a mutazioni del gene LPL che aboliscono o riducono l’attività enzimatica. Tuttavia, in rari casi, la chilomicronemia familiare è dovuta a mutazioni con perdita di funzione in altri geni della cascata lipolitica (APOC2, APOA5, GPIHBP1 e LMF1). I pazienti con chilomicronemia familiare, necessitano di una terapia farmacologica per ridurre la ipertrigliceridemia e quindi prevenire il rischio di pancreatite acuta che può avere esito letale. La terapia si basa su una dieta a basso contenuto di grassi e priva di zuccheri semplici e controllo dei fattori di rischio secondari. La terapia farmacologica con fibrati, niacina, statine ed acidi grassi omega-3 ha un effetto variabile e limitato. Nuove terapie comprendono l’uso di inibitori della MTP, di oligonucleotidi antisenso verso gli mRNA di APOB o di APOC3 e la terapia genica. Nei primi studi clinici in pazienti con chilomicronemia familiare, la terapia genica della LPL ha dato buon esito. Questa terapia, recentemente approvata da EMA solo in pazienti con chilomicronemia familiare dovuta a mutazioni del gene LPL, consiste nella somministrazione di un virus ricombinante contenente una variante umana iperfunzionale della LPL, la cui espressione locale si mantiene nel tempo. Il trattamento consiste in iniezioni intramuscolari multiple, eseguite una sola volta, in anestesia locale. Il paziente da sottoporre a trattamento deve soddisfare tre condizioni: i) avere una età superiore a 18 anni; ii) presentare storia positiva per pancreatiti acute ricorrenti; iii) essere portatore di mutazioni di LPL che consentono il mantenimento di un’attività enzimatica residua, al fine di evitare la formazione di anticorpi anti-LPL a seguito del trattamento. Ad oggi solo pochi pazient
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