Riassunto analitico
L'artrite reumatoide è una malattia, cronica infiammatoria multifattoriale che interessa le membrane sinoviali e conduce, a causa dell'erosione della cartilagine e dell'osso da parte del tessuto sinoviale infiammato, a una severa disabilità con conseguente invalidità. In quanto malattia autoimmune, essa si caratterizza per un'alterazione dei meccanismi della risposta immunitaria. L'induzione della risposta infiammatoria, con il rilascio di citochine come TNFα e IL-6, determina la distruzione del tessuto sinoviale. La corrente terapia farmacologica impiega farmaci sintomatici come FANS o cortisonici, oppure farmaci di fondo, i DMARDs, che agiscono in modo diretto sui meccanismi patogenetici della malattia. Questa tesi va a focalizzare l' attenzione sui farmaci biologici, farmaci di ultima generazione, che utilizzano come target il TNFα , citochina con un ruolo particolarmente importante nello sviluppo dell'artrite. Il blocco di questa molecola può essere utile terapeuticamente per i suoi effetti a cascata sulle citochine pro-infiammatorie. I farmaci biologici che vengono trattati sono Infliximab e Adalimumab: anticorpi monoclonali, sviluppati tramite specifiche tecniche di DNA ricombinante. Le strategie per arrivare agli anticorpi terapeutici iniziano dal'ottenimento di un anticorpo monoclonale murino con la formazione di cellule ibride partendo da una linfociti B murini e una linea di cellule mieloidi capaci di proliferare; tuttavia questi presentano alta immunogenicità. Solo anticorpi chimerici o completamente umani hanno ottenuto l'approvazione per le terapie di malattie croniche autoimmuni come l'artrite reumatoide. E' il caso di Infliximab (anticorpo chimerico umano/murino caratterizzato da una regione variabile murina e una regione costante IgG umana) e Adalimumab (anticorpo completamente umanizzato). La procedura per ottenere Infliximab implica il clonaggio delle sequenze geniche delle regioni VH e VL dell'anticorpo murino in vettori di espressione contenenti geni codificanti la porzione costante delle catene H e L di un immunoglobulina IgG umana. Lo sviluppo di Adalimumab, invece, anticorpo monoclonale umanizzato al 100% è legato alla tecnica del phage display, basata sull'ingegnerizzazione di fagemidi derivanti dal batteriofago filamentoso M13 e sulla possibilità di selezionare interagenti con proteine targe. Dopo ripetuti cicli di selezione antigenica e amplificazione fagica, è possibile selezionare sequenze che codificano per “regioni leganti l'antigene” e clonarle in opportuni vettori, di nuovo contenenti regioni costanti di IgG umane. Questa tecnica permette di selezionare in vitro anticorpi monoclonali di qualsiasi specificità antigenica, in questo caso contro TNFα. Entrambi gli anticorpi terapeutici agiscono andandosi a legare in maniera altamente specifica alla molecola di TNF, bloccandone così l'interazione con i suoi recettori p55 e p75 e impedendo la cascata di segnalazione intracellulare che porta alla trascrizione genica e allo sviluppo dell' infiammazione. Molti studi hanno affrontato l'efficacia e la sicurezza di agenti anti-TNF in pazienti con artrite reumatoide rivelando il loro successo come terapia anti-artritica rispetto agli altri farmaci biologici. Grandi vantaggi sono dati dalla risposta rapida, spesso immediata, e dalla tollerabilità buona. Non ci sono differenze significative nell'efficacia tra infliximab e adalimumab. Tuttavia, attraverso diversi trials clinici sono state dimostrate differenti risposte al trattamento con questi 2 agenti. Gli studi hanno riferito che i non-responder ad uno di questi composti spesso rispondono positivamente ad un altro, e gli antagonisti del TNFα in combinazione con MTX si sono dimostrati più efficaci rispetto al singolo dosaggio.
Nuovi farmaci biologici sono in corso di approvazione, con target differenti, con l' obiettivo di ottenere terapie sempre più valide per la cura della malattia.
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