Riassunto analitico
I recettori sigma sono una classe di proteine distribuita ampiamente nel SNC e nei tessuti periferici. Studi condotti da Bowen e coll. sulle caratteristiche di legame della Pentazocina hanno portato a differenziare due sottotipi recettoriali in base all’opposta enantioselettività e al diverso peso molecolare. Il recettore sigma-1 ha maggiore affinità per i Benzomorfani destrogiri rispetto agli isomeri levogiri. Al contrario, i recettori sigma-2 mostrano una scarsa affinità sia per i Benzomorfani levogiri che destrogiri. Entrambi i sottotipi sigma sono sovraespressi nelle cellule tumorali di diversi tessuti, sia umani che di ratto, per questo gli antagonisti sigma-1 e gli agonisti sigma-2 risultano promettenti nella terapia antitumorale. Nel 1993 è stato ipotizzato e poi confermato un coinvolgimento dei recettori sigma nella dipendenza da sostanze d’abuso, in particolare gli antagonisti riducono notevolmente gli effetti della dipendenza e dell’overdose da cocaina. Entrambi i recettori sono anche coinvolti in diverse neuropatie quali la schizofrenia, l’ansia e la depressione. Antagonisti sigma sembrano non indurre i sintomi extrapiramidali e la discinesia tardiva dei classici farmaci antipsicotici, mentre agonisti sigma potrebbero essere utili nel trattamento di ansia e depressione. Oltre a questo, i recettori sigma-1 hanno un importante ruolo nella formazione dei dendriti e delle sinapsi dei neuroni a livello dell’ippocampo e sono perciò coinvolti nei processi di neuroplasticità, apprendimento e memoria. Lo sono anche nella modulazione del dolore, potenziando l’effetto antinocicettivo della morfina e di altri agonisti dei recettori oppioidi.
Il mio lavoro di tesi sperimentale in Farmacia ha riguardato la sintesi e la caratterizzazione strutturale di potenziali ligandi del recettore sigma-2, a struttura 1,3-ditiolanica e 1,3-diossolanica, 2-metil-sostituiti e non sostituiti. Il mio progetto di tesi è andato dapprima a proseguire uno studio di Relazione Struttura Attività (RSA) su ligandi sigma a struttura 1,3-ditiolanica, variamente sostituiti nella posizione 2. All’interno di questo studio, il composto rivelatosi più interessante, per una certa selettività nei confronti del sottotipo 2, ha struttura 4-benzilpiperidin-2-spirocicloesil-1,3-ditiolanica. Nella prosecuzione di questo progetto di ricerca e durante un precedente lavoro di tesi sperimentale, in cui erano stati sintetizzati composti basati su restrizione ed allargamento del sistema 1,4-ditia-spirodecanico, è stato individuato il derivato 2,2-dimetil-sostituito, con un’alta affinità per entrambi i sottotipi ma scarsa selettività sigma-2. Allo scopo, quindi, di ottenere ligandi sempre più affini e selettivi per il sottotipo sigma-2, il mio progetto di tesi si è rivolto al completamento di questo tipo di modifiche strutturali, riducendo ai minimi termini l’ingombro sterico del sostituente in posizione 2 sull’anello 1,3-ditiolanico, con la sintesi di derivati 2-metil-sostituiti e derivati non sostituiti, assieme alla sintesi degli analoghi 1,3-diossolanici. La terza variante strutturale ha riguardato la produzione degli analoghi 4-benzilpiperazinici, sia 1,3-ditio che 1,3-diossolanici. La caratterizzazione strutturale degli intermedi e dei prodotti finali ottenuti è stata effettuata mediante l’utilizzo di tecniche analitiche come la Risonanza Magnetica Nucleare (NMR) e la Spettrometria di Massa (LC-MS), disponibili presso il C.I.G.S. (Centro Interdipartimentale Grandi Strumenti) dell’Ateneo. I composti finali da me ottenuti saranno a breve sottoposti ad opportuni saggi biologici per determinarne l'affinità e la selettività verso i due sottotipi recettoriali sigma.
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