Riassunto analitico
La resistenza agli antibiotici è un problema che riveste un’importanza sempre maggiore per la salute a livello mondiale, in particolare perché ceppi batterici, un tempo sensibili a determinati antibiotici, oggigiorno possono anche divenire letali in seguito a fenomeni di resistenza ai farmaci stessi.
In questa tesi si descrive l’ottimizzazione della sintesi per l’ottenimento di potenziali inibitori di beta-lattamasi, che possano preservare l’attività antibatterica di antibiotici quali penicilline e cefalosporine, che altrimenti verrebbero distrutte da enzimi batterici chiamati beta-lattamasi. Nello specifico i potenziali target sintetizzati dovrebbero andare a inibire contemporaneamente gli enzimi serina e metallo beta-lattamasi (SBL e MBL). Partendo da due strutture di partenza caratterizzate da una efficace (ma esclusiva) inibizione di serina-beta lattamasi, si è voluto inserire nella molecola un gruppo funzionale in grado di reagire con l’atomo di zinco cataliticamente attivo presente nelle metallo-beta lattamasi, al fine di ottenere un nuovo inibitore efficace su entrambe le classi di enzimi. Le molecole realizzate hanno una struttura complessa, ottenuta mediante perfezionamento di vie sintetiche già impiegate in precedenza, che vedono pressochè inalterata la porzione di molecola necessaria all’interazione con le serina beta lattamasi. In queste nuove molecole è inoltre presente anche una porzione definita ZBG (Zinc Binding Group), rappresentata dal 5-ammino-1,3,4-tiadiazol-2-tiolo il quale, grazie ai gruppi chelanti lo zinco, può andare a interagire con le MBL, portando quindi al possibile ottenimento di inibitori duali. Lo scheletro della molecola è pertanto composto da tre porzioni stereochimicamente ordinate: la prima formata dallo ZBG deputato all’interazione con la MBL, la seconda dal gruppo boronico, per l’interazione con SBL, mentre la terza può essere costituita o dal gruppo metacarbossifenile oppure da un derivato triazolico carbossilato, per migliorare l’affinità e la biodisponibilità.
|
