Riassunto analitico
La depressione è una patologia eterogenea derivante da alterazioni che coinvolgono diversi sistemi neurotrasmettitoriali e metabolici, in presenza di concomitanti eventi ambientali. Sono state formulate infatti molte ipotesi per tentare di spiegare una malattia caratterizzata da una sintomatologia così complessa. In modo particolare, recentemente molti studi hanno evidenziato la stretta relazione tra infiammazione e depressione sulla base del dimostrato coinvolgimento del sistema immunitario nella eziopatogenesi della malattia psichiatrica. Centrale sembra essere il ruolo delle citochine proinfiammatorie responsabili di diversi effetti al livello del sistema nervoso. Inoltre alcuni studi hanno suggerito che la neuroinfiammazione, mediata in modo particolare dalle cellule della microglia, rappresenti il legame più diretto tra le alterazioni dello stato redox a livello cellulare e l’innesco di fenomeni neurodedegenerativi. A supporto di un ruolo causale della neuroinfiammazione nella patogenesi della depressione è stato visto che i pazienti trattati cronicamente con interferone alfa (IFN-α) hanno una elevata probabilità di sviluppare una sintomatologia depressiva. Sebbene la capacità dell’IFN-α di indurre sintomi psichiatrici abbia fatto di questa citochina un modello per lo studio dell’influenza dei mediatori pro-infiammatori sul cervello e sul comportamento, i meccanismi molecolari che ne mediano gli effetti centrali devono ancora essere completamente chiariti. Recentemente nel nostro laboratorio è stato dimostrato che la neurotossicità dell’IFN-α sembra essere determinata dall’induzione di un danno ossidativo a carico delle cellule neuronali oltre che dal coinvolgimento di altri sistemi. Le specie reattive dell’ossigeno e dell’ossido nitrico fungono da attivatrici di molte vie che possono portare alla comparsa di disordini psichiatrici. Esse infatti possono essere responsabili dell’eccessiva stimolazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) con conseguente ipersecrezione di glucocorticoidi (cortisolo) e dell’induzione della sintesi di alcuni metaboliti del triptofano ad azione neurotossica (3-idrossichinurenina e acido quinolinico). Le specie radicaliche sono anche coinvolte in alterazioni che si verificano a livello cellulare come disfunzione mitocondriale, modificazioni della permeabilità di membrana fino all’induzione di fenomeni apoptotici. In questo lavoro si è cercato di analizzare l’efficacia di tre composti naturali appartenenti alla classe dei fenilpropanoidi con dimostrate proprietà antiossidanti (echinacoside, teupolioside e verbascoside) in modelli di neurotossicità legata a stress ossidativo. In modo particolare è stato utilizzata una linea cellulare di neuroblastoma umano (cellule SH-SY5Y) e valutato l’effetto di ciascun composto sulla densità cellulare inizialmente in co-trattamento e successivamente in pre-trattamento con IFN-α o 3-idrossichinurenina (3-HK). Gli stessi studi sono stati condotti al fine di valutare l’effetto preventivo delle molecole naturali sulla neurotossicità indotta dalla 3-HK. I nostri risultati dimostrano che a basse concentrazioni (0,1, 0,5 e 1 µg/ml) i fenilpropanoidi sono responsabili di un parziale aumento della densità cellulare in co-trattamento con IFN-α e 3-HK mentre a concentrazioni più alte (20 e 50 µg/ml) si evidenzia un effetto peggiorativo. L'effetto varia a seconda della molecola considerata ed in pre_trattamento non previene o peggiora l'effetto dello stimolo citotossico sulla densità cellulare nei nostri modelli. Sebbene resti da chiarire il meccanismo molecolare alla base degli effetti osservati, i risultati di questo studio potranno contribuire allo sviluppo di strategie preventive/protettive nei confronti delle malattie neurodegenerative.
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