Riassunto analitico
Anticorpi radiomarcati sono utilizzati in clinica per scopi diagnostici e terapeutici da oltre 40 anni. L'uso di anticorpi radiomarcati come sonde di imaging per visualizzare i tumori è sempre stata una zona vivace nel campo dell'imaging molecolare. In particolare l'immunoPET, tomografia ad emissione di positroni con anticorpi monoclonali radiomarcati (mAb), è un metodo interessante per il rilevamento del tumore non invasivo poiché questa strategia combina l'elevata sensibilità della PET con l' alta specificità per l' antigene dei mAb .
Questa tecnica di imaging molecolare sta guadagnando sempre più importanza grazie alla sua utilità diagnostica in varie malattie al suo potenziale per la quantificazione delle interazioni molecolari e per la conferma del targeting, inoltre potrebbe anche svolgere un ruolo nella selezione efficiente, caratterizzazione e ottimizzazione di nuovi anticorpi monoclonali ad alto potenziale o coniugati mAb per la diagnosi e la terapia.
Di conseguenza, vi è una crescente domanda di traccianti PET, che permettano un accumulo specifico al sito bersaglio, consentendo una visualizzazione target altamente sensibile e presentino caratteristiche di decadimento corrispondente alla loro farmacocinetica in vivo.
La maggior parte degli isotopi comuni non sono adatti per applicazioni di imaging PET a causa della breve emivita di decadimento, scarsa disponibilità e degli elevati costi di produzione.
A questo proposito, l'interesse per 89Zr (radionuclide emettitore di positroni) è aumentato negli ultimi anni in quanto presenta caratteristiche ideali (t1/2=3,27 giorni e energia media Eβ+ = 0.389 MeV) ed è particolarmente adatto in combinazione con anticorpi monoclonali intatti, infatti la sua lunga emivita gli consente di ottenere l' imaging in tempi successivi in modo da avere più informazioni possibili.
È dimostrato quindi che immuno-PET con 89Zr può essere uno strumento ideale per migliorare le conoscenze sulla efficacia della terapia mAb. Questa comprensione contribuirà allo sviluppo di anticorpi monoclonali più efficienti , nonché terapie più orientate verso le esigenze del paziente.
In questo lavoro di tesi, verrà delineato il recente sviluppo nel campo delle molecole bioattive 89Zr-marcate, il loro potenziale e applicazione in imaging PET, la radiomarcatura con 89Zr, le strategie di sintesi per introdurre desferrioxamina B (DFO) in molecole bioattive, la stabilità del complesso 89Zr-DFO e la sua coniugazione chimica, nonché una panoramica delle biomolecole 89Zr-etichettate e le loro applicazioni.
I risultati clinici positivi porteranno ad uno applicazione in larga scala preclinica e clinica di 89Zr-immuno-PET e ad un importante passo avanti verso la medicina personalizzata.
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Abstract
Radiolabeled antibodies have been used in the clinic for diagnostic and therapeutic purposes for over 40 years. The use of radiolabeled antibodies as imaging probes to visualize tumors has always been a vibrant area in molecular imaging. In particular “immunoPET”, positron emission tomography (PET) with radiolabeled monoclonal antibodies (mAbs), , is an attractive method for non-invasive tumor detection since this strategy combines the high sensitivity of PET with the high antigen specificity of mAbs.
This technique of molecular imaging is gaining more and more importance due to its diagnostic usefulness in various diseases to its potential for the quantification of molecular interactions and for the confirmation of targeting, and may also play a role in the efficient selection, characterization and optimization of new antibodies monoclonal high potential or conjugated mAb for diagnosis and therapy.
Consequently, there is a growing demand for PET tracers, which allow a specific accumulation at the target site, allowing a target display highly sensitive and exhibit characteristics of decay corresponding to their pharmacokinetics in vivo.
The most common isotopes are not suitable for applications of PET imaging due to the short half-life of decay, poor availability and high cost of production.
In this regard, interest in 89Zr (positron emitting radionuclide) 89Zr (t1/2 = 3.27 days and mean Eβ+ = 0.389 MeV) has attracted increasing attention within the last years due to its favorably long half-life, which enables imaging at late time-points, being especially favorable in case of slowly-accumulating targeting vectors.
In this thesis, will be outlined the recent development in the field of bioactive molecules 89Zr-labeled, and their potential application in PET imaging, radiolabeling with 89Zr, the synthesis strategies for introducing desferrioxamine B (DFO) in bioactive molecules, the 89Zr-DFO complex stability and its chemical conjugation, as well as an overview of 89Zr-labeled biomolecules and their applications.
The positive clinical results will lead to a large-scale application in preclinical and clinical 89Zr-immuno-PET and an important step towards personalized medicine.
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