Riassunto analitico
In una piccola frazione di casi (<1%) il tumore colorettale si sviluppa in pazienti affetti da FAP, una sindrome rara caratterizzata dalla comparsa, di solito in età giovanile, di centinaia o migliaia di adenomi distribuiti nei vari segmenti del grosso intestino. Se non trattata, la FAP progredisce verso lo sviluppo di uno o più carcinomi colorettali, di solito nella terza o quarta decade di vita. Si tratta di una patologia ereditaria, autosomica dominante causata da mutazioni costituzionali del gene APC e, in misura minore da mutazioni del gene MUTYH. Una variante della FAP classica è la Poliposi Adenomatosa Familiare Attenuata “AFAP”, caratterizzata dalla presenza, alla prima colonscopia, di un numero di adenomi compreso tra 10 e 99. Il termine ‘attenuato’ è riferito non solo al numero di lesioni adenomatose, ma anche al più lieve decorso clinico della malattia, caratterizzata da un’insorgenza tardiva di adenomi colorettali e da una limitata espressione di manifestazioni cliniche extracoloniche. A differenza della FAP (nella quale le mutazioni costituzionali sono solitamente ritrovate nell’80-95% dei casi), nelle AFAP le varianti costituzionali sono identificate solamente nel 30-40% dei pazienti. Quindi dal punto di vista molecolare questa patologia è solo parzialmente compresa; attualmente il fenotipo AFAP può essere associato a mutazioni dei geni APC e MUTYH: in alcuni casi la malattia viene trasmessa attraverso un modello autosomico dominante (APC), mentre in altri casi mediante un tipo di eredità recessiva (MUTYH). Un altro aspetto fondamentale che distingue le due sindromi consiste nel fatto che mentre nella FAP le linee guida sui criteri diagnostici, il trattamento, la ricerca di lesioni in altri organi, l’estensione della sorveglianza sono ben definiti, nella AFAP rimangono incerti e parziali. Lo studio ha l’obiettivo di ricercare criteri definiti che possano essere utilizzati nel percorso diagnostico, attraverso l’analisi di due elementi - da una parte la componente genetica e molecolare, dall’altra l’insieme degli aspetti clinici e morfologici più caratteristici - contribuendo alla diffusione di una maggior consapevolezza di questa entità nosologica ancora poco conosciuta.I pazienti studiati sono stati 94; essi presentavano alla prima colonscopia un numero di polipi sincroni da 10 a 99 e almeno 10 di questi avevano una diagnosi istologica di adenoma. Inoltre, in presenza di differenti tipi di polipi, almeno il 50% dovevano essere adenomi. Gli studi molecolari sono risultati completi in 71 pazienti su 94 (75,5%) dei rimanenti 22, 11 hanno rifiutato il test genetico e in 12 lo studio genetico non era completo. Il DNA dei pazienti è stato estratto da sangue periferico e le mutazioni genetiche sono state ricercate nei geni APC e MUTYH. Dall’analisi dei risultati ottenuti è possibile concludere che la maggior parte delle osservazioni emergenti sono in linea con quanto riportato dalla letteratura attualmente disponibile. Alcuni elementi emersi dallo studio hanno però messo in evidenza nuovi aspetti interessanti: in particolare l’età alla diagnosi nel sesso femminile risulta essere inferiore rispetto al sesso maschile; come nella FAP, anche nella AFAP, si riscontra una prevalenza di polipi adenomatosi e questo elemento si evidenzia sia in relazione alla presenza di mutazione, in particolare soprattutto nel caso di mutazione di MUTYH, sia in relazione alla presenza di CCR alla diagnosi; nei pazienti affetti da CCR già alla diagnosi, si osserva una decisiva prevalenza di mutazione del gene MUTYH rispetto a quella del gene APC. Nel complesso, quindi, l’elemento più significativo che emerge dallo studio è il ruolo di MUTYH che, mutato, si accompagna ad una maggiore severità della malattia. Studi più approfonditi in futuro potranno certamente chiarire meglio il rapporto genotipo-fenotipo che lega le mutazioni del gene MUTYH e la severità con cui si manifesta la AFAP.
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