Riassunto analitico
Il prurito è una “sgradevole sensazione cutanea che induce il desiderio di grattarsi”.
Può essere fisiologico e quindi di modesta entità o associato a diverse patologie che affliggono l’8-16% della popolazione.
A livello nelle lamine superficiali (I e II) del midollo spinale, vi sono gli interneuroni GRPR, così denominati in quanto esprimono i recettori per il GRP (gastrin-releasing peptide), un importante agente pruritogeno.
La dimostrazione che tali interneuroni esprimono i recettori GRPR, è stata ottenuta registrando in Voltage Clamp da neuroni GRPR di topo, in fettine di midollo spinale. Si sono osservate correnti indotte dall’applicazione di GRP 1 µM, al potenziale di membrana di -50 mV. I neuroni su cui sono state effettuate le analisi sono geneticamente ingegnerizzati: la regione codificante del gene reporter della proteina verde fluorescente (Green Fluorescent Protein, GFP), infatti, è sotto il controllo trascrizionale del promotore del gene che codifica per il recettore del GRP, rendendo così rilevabili i neuroni GRPR+.
Dallo studio del firing pattern di 39 neuroni GRPR è emerso che il 54% di questi è delayed ed è associato alla presenza di correnti transienti del potassio IA. Queste caratteristiche sono tipiche degli interneuroni eccitatori.
Dalle registrazioni delle correnti postsinaptiche eccitatorie (EPSCs), effettuate su 54 neuroni GRPR ed evocate stimolando la radice dorsale attaccata alla fettina, è emerso che gli input pruricettivi che giungono a questo livello sono mediati da fibre di tipo Aδ e soprattutto dalle fibre C-MHC, le quali trasmettono due differenti qualità del prurito.
La stimolazione delle fibre afferenti primarie e le registrazioni dai neuroni GRPR a partire da potenziali di -10mV, hanno poi permesso di evocare correnti postsinaptiche inibitorie (IPSC) mediate per la maggior parte da recettori GABAA e in minima parte da recettori per la glicina. Dalla caratterizzazione degli input afferenti inibitori nei 23 neuroni GRPR analizzati, è emerso che la maggior parte delle IPSC è mediata sia da fibre C che da fibre Aδ (60,9%), mentre il restante 21,7% da fibre esclusivamente Aδ e per il 17,4% solo da fibre C. In questo modo è stato dimostrato che a livello dei neuroni GRPR giungono input inibitori mediati da fibre nocicettive ad alta soglia, spiegando così perché il grattamento di un’area che prude allevi il prurito.
La natura nocicettiva degli input inibitori sui neuroni GRPR è stata verificata testando alcune molecole in grado di attivare le fibre dolorifiche, ovvero la capsaicina, l’AITC e il mentolo.E’ stato così dimostrato che l’applicazione di capsaicina (1 µM) incrementa la frequenza e l’ampiezza delle correnti sinaptiche eccitatorie e inibitorie spontanee dai neuroni GRPR, indicando quindi che la capsaicina è coinvolta sia nel rilascio di glutammato che in quello di GABA (e glicina), motivo per cui non attiva solo le fibre nocicettive inibendo così il prurito, ma anche le fibre pruricettive eccitando i neuroni GRPR e quindi potenziando la trasmissione pruritogena.
A seguito della somministrazione di AITC 500µM e mentolo 500 µM, invece, è stato osservato un aumento della frequenza delle correnti inibitorie spontanee, a conferma del fatto che l’attivazione delle fibre nocicettive da parte di AITC e mentolo inibisce l’attività dei neuroni GRPR.
Alla luce di tali risultati, è stato ricostruito il circuito in cui sono coinvolti gli interneuroni spinali eccitatori GRPR. Nella via pruritogena il peptide GRP, legandosi ai suoi recettori sui neuroni GRPR+, induce il rilascio di glutammato sui neuroni di proiezione, determinando così la trasmissione del segnale ai centri superiori. Gli stimoli nocicettivi, invece, rilasciano GABA e/o glicina sui neuroni GRPR+ e in questo modo inibiscono la trasmissione del prurito.
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