Riassunto analitico
La regolazione dello stress ossidativo è un’importante fattore sia nello sviluppo tumorale che nella risposta alle terapie. Molte vie di segnalazione che sono collegate alla carcinogenesi possono regolare anche il metabolismo delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), attraverso meccanismi diretti o indiretti.
I ROS, altamente instabili e reattivi a causa della presenza nella loro struttura di uno o più elettroni spaiati, possono derivare da fonti endogene, come i mitocondri (che riducono l’ossigeno ad anione superossido), perossisomi o reticolo endoplasmatico, oppure essere generati in seguito a stimoli esogeni, quali radiazioni UV e raggi X, o da metalli redox attivi, come ferro e rame.
Le specie reattive dell’ossigeno svolgono un duplice ruolo nei sistemi biologici, in quanto possono essere sia dannose che benefiche per i sistemi viventi. Alti livelli di ROS sono generalmente citotossici: stimolano la formazione del tumore inducendo mutazioni del DNA e vie di segnalazione pro-oncogeniche. Tuttavia, gli effetti tossici dei radicali liberi possono causare morte cellulare, in particolare delle cellule tumorali, qualora i loro livelli siano intenzionalmente aumentati a livello della massa tumorale.
A partire da livelli moderati, i ROS possono contribuire alla formazione del tumore, agendo come molecole di segnalazione, in particolare come messaggeri secondari in cascate di segnalazione intracellulare, oppure promuovendo la mutazione del DNA genomico, con conseguente induzione e mantenimento del fenotipo oncogenico delle cellule tumorali.
In condizioni fisiologiche, per superare la potenziale tossicità dei ROS, le cellule presentano una serie di sistemi di difesa antiossidanti, sia di tipo enzimatico (come SOD e glutatione perossidasi) che non enzimatico (come il glutatione). La regolazione dell’omeostasi redox è fondamentale per mantenere le normali funzioni cellulari e garantire la sopravvivenza della cellula. La rottura dell’equilibrio tra i livelli di ROS e le difese antiossidanti, con conseguente accumulo di radicali, determina stress ossidativo nella cellula, che è coinvolto nell’iniziazione e progressione di molte malattie, tra cui i tumori. È quindi ragionevole contrastare il cancro mediante la neutralizzazione dei ROS, favorendo la loro eliminazione attraverso l’aumento delle difese antiossidanti.
Tuttavia, a causa delle aberrazioni di metabolismo e segnalazione, le cellule tumorali presentano elevati livelli di ROS, i quali sono bilanciati da un aumento della capacità antiossidante. Questo suggerisce che alte concentrazioni di ROS possono costituire un ostacolo per la carcinogenesi. Pertanto, a causa della loro natura altamente citotossica, i ROS possono essere sfruttati per uccidere le cellule tumorali, modulando la loro generazione selettivamente nel tumore. In particolare, l’utilizzo della capacità antiossidante delle cellule tumorali come obbiettivo di una strategia antitumorale può avere un impatto terapeutico positivo. Questo tipo di approccio prende il nome di “terapia ossidante”.
La terapia ossidante è molto efficace nella cura dei tumori esistenti, nonostante contrasti l’idea comune secondo la quale sia opportuno ridurre al minimo la presenza di radicali liberi nell’organismo. La terapia antiossidante, invece, potrebbe essere un approccio valido per la prevenzione dei tumori, la cui insorgenza è legata allo stress ossidativo.
Questa tesi descrive le diverse strategie terapeutiche che possono essere sfruttate per contrastare il cancro stress ossidativo-indotto, soffermandosi sui meccanismi di citotossicità dei ROS.
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