• Antiepileptic-drugs
• BDNF
• Biomarker
• Epilepsy
• Thyroid-hormone

Presupposti: I farmaci anti epilettici (AEDs) sono largamente utilizzati sia negli adulti che nei bambini, benché siano stati associati ad effetti avversi coinvolgenti organi e funzioni endocrino-metaboliche. Assieme alle alterazioni della funzionalità surrenalica e gonadica, di grande interesse sono gli effetti degli AEDs sulla funzionalità tiroidea, che è generalmente ridotta. Comunque, in letteratura vi sono pochi e conflittuali dati riguardanti tale associazione nei bambini. Le neurotropine sono peptidi prodotti a livelli differenti nel sistema nervoso centrale e periferico. Essi sono coinvolti nella neurogenesi e nella plasticità neuronale sia nel periodo dello sviluppo sia in età adulta. Fra le neurotropine il brain-derived neurothropic factor (BDNF), il nerve growth factor (NGF), e la neurotropina-3 (NT-3) sono state quelle più studiate. Gli ormoni tiroidei regolerebbero l'espressione genica del BDNF e delle neurotropine in una maniera promoter, stadio di sviluppo e regione specifica. Vista la loro grande importanza sulla plasticità neuronale, sulla regolazione della produzione e del rilascio di altri neurotrasmettitori o neuropeptidi e sulla eccitabilità neuronale sia nell'età di sviluppo ed adulta, si potrebbe speculare che le alterazioni nei livelli di BDNF e delle altre neurotropine possano spiegare alcune delle alterazioni neurologiche, cognitive e muscolari viste nell'ipotiroidismo AEDs-relato. Anche se parzialmente non chiarito, le basi neuro-fisiologiche dell'epilettogenesi potrebbero coinvolgere il BDNF e diversi studi in vitro, ex vivo ed in vivo puntano a questa neurotropina. Ancora, attualmente non vi è metodo efficiente per diagnosticare, predire o valutare l'epilessia e la sua progressione o l'efficacia farmacologica al di là dell'osservazione clinica e degli studi elettroencefalografici, che rimangono inaccurati. Con tali evidenze, il BDNF è attualmente un attraente candidato come potenziale target farmacologico e biomarker dell'epilessia nel plasma, siero e liquor cefalo-rachidiano umano. La ricerca di biomarker di patologia per i casi non diagnosticati di epilessia e per lo studio dell'epilettogenesi è la più grande area di ricerca attuale, dato che l'identificazione di un biomarker affidabile ha un impatto enorme sulla diagnosi di patologia, selezione di un regime appropriato e monitoraggio del trattamento sia nella pratica che nei trials clinici.
Scopi: Chiarire gli effetti del valproato, carbamazepina, oxcarbazepina, levetiracetam e fenobarbital sulla funzionalità tiroidea nei bambini con l'epilessia. Sono stati ricercati anche potenziali predittori di disfunzione tiroidea farmaco-relata. Comprendere il ruolo del BDNF plasmatico nell'epilettogenesi e come biomarker di disfunzione tiroidea e severità di malattia nell'epilessia.
Metodi: Studio prospettico osservazionale di coorte coinvolgente pazienti visitati al dipartimento di neurologia pediatrica dell'ospedale universitario di Modena. 31 (15 maschi, 16 femmine) pazienti con nuova diagnosi di epilessia e trattati successivamente con valproato (12), carbamazepina (6), oxcarbazepina (9), levetiracetam (3) e fenobarbital (1) sono stati arruolati; ancora, i loro livelli plasmatici di BDNF sono stati confrontati con quelli di 20 bambini sani (16 maschi, 4 femmine). Sono state considerate solo epilessie primarie. Al fine di evitare fattori di confondimento nella valutazione della funzionalità tiroidea e dei livelli plasmatici di BDNF, abbiamo escluso pazienti con anamnesi positiva a patologie tiroidee, patologie neurologiche, sottoposti a neurochirurgia, presentanti cromosomopatie e sovrappeso od obesi. Abbiamo anche considerato solo i pazienti con una conta stabile normale di piastrine, ed abbiamo minimizzato il numero di bambini in periodo post-puberale (8). I parametri auxologici e farmaco-specifici, i livelli di T4 sierico, di TSH e di BDNF sono stati misurati prima e dopo 12 e 24 mesi di terapia.

Background: Antiepileptic drugs (AEDs) are largely used in both children and adults although they have been related to several adverse effects involving organs, endocrine and metabolic functions. Together with alterations of adrenal and gonad functions, great interest is reserved to the effects of AEDs on thyroid function, which is generally decreased. However, limited and conflicting data exist on the influence of antiepileptic drugs on thyroid function in children. Neurotrophins are peptides produced at different levels of the central and peripheral nervous system. They are involved in neurogenesis and neuronal plasticity in both developing age and adulthood. Among the neurotrophins, brain-derived neurotrophic factor (BDNF), nerve growth factor (NGF), and neurotrophin-3 (NT-3) have been the most extensively studied. Thyroid hormones appear to regulate BDNF and NT gene expression in a promoter-, developmental stage-, and brain region-specific manner. Given to their important effects on neuronal plasticity, regulation of production and release of other neurotransmitters or neuropeptides, and alteration of neuronal excitability in both developing age and adulthood, it may be speculated that alterations in BDNF and other neurotrophins levels can explain some of the neurological, cognitive and muscular alterations appreciated with AEDs-related hypothyroidism. While still partially unclear, the neuro-physiological basics of epileptogenesis could involve BDNF and several in vitro, ex vivo and in vivo studies point to this neurotrophin as an important pro-epileptic mediator. Furthermore, there is currently no efficient method to diagnose, predict or evaluate epilepsy and its progression or the pharmacotherapy effectiveness beyond the clinical observation and electroencephalogram studies, which remain not accurate. With such evidences, BDNF is actually an attractive candidate as a potential pharmacological target and biomarker for epilepsy in plasma, serum and human cerebrospinal fluid. Disease biomarker discovery for hidden epileptogenesis and epilepsy is the most important area of research today, as the identification of reliable biomarkers has an enormous impact on disease diagnosis, selection of the appropriate regimens and therapeutic monitoring in both clinical practise and clinical trials. Purposes: To clarify the effects of valproate, carbamazepine, oxcarbazepine, levetiracetam and phenobarbital monotherapy on thyroid function in children with epilepsy. Potential predictors of drug-related thyroid dysfunction were also evaluated. To understand the role of plasma BDNF levels in epileptogenesis as well as a biomarker of thyroid dysfunction and disease severity in epilepsy. Methods: Prospective observational cohort study involving patients evaluated at the Paediatric Neurology Department of the University Hospital of Modena was performed. 31 (15 males, 16 females) with new onset and controlled epilepsy treated with valproate (n = 12), carbamazepine (n = 6), oxcarbazepine (n = 9), levetiracetam (n = 3), phenobarbital (n = 1) were enrolled and their BDNF levels were compared with 20 healthy controls (16 males, 4 females). Only primary epilepsies were considered. In order to avoid biases in thyroid function and plasma BDNF levels, positive histories of thyroid or neurological diseases, neurosurgery, chromosomopathies, overweight and obese children were excluded. We also considered only patients with a steadily normal platelet count and we minimised the number of post-pubertal children (n = 8). Auxological and disease-specific parameters, serum free thyroxin (fT4), thyroid-stimulating hormone (TSH) and BDNF levels were measured before and after twelve and twenty-four months of therapy. The efficacy of pharmacotherapy was evaluated basing on the reported number of ictal events pour week.