Riassunto analitico
I difetti alla nascita sono la principale causa di mortalità infantile ma per molti di questi i percorsi eziologici sono in gran parte sconosciuti Uno specifico difetto di nascita può essere causato da numerosi fattori (genetici, ambientali, condizioni fisiche, esposizione a farmaci). Dal 1979 la Food and Drug Administration classifica i farmaci in 5 categorie di rischio materno-fetale (A sicuri in gravidanza, B, C, D, X provata teratogenicità) sulla base del livello delle evidenze disponibili e del rapporto rischio/beneficio. Le donne incinte sono una importante sottopopolazione di studio; più di 4 milioni di donne negli Stati Uniti, e 131 milioni di donne nel mondo, partoriscono ogni anno. L'uso di farmaci etici in gravidanza, per malattie croniche o per problemi acuti, è comune e, per alcune classi di farmaci, si è osservato un incremento della prescrizione nel tempo, con stime di prevalenza che variano dal 44 a 79% in diversi paesi Europei. Inoltre, dal momento che circa la metà delle gravidanze non sono intenzionali, molte donne espongono il loro bambino a farmaci prima ancora di sapere di essere incinte. Nonostante queste esigenze mediche, gli studi clinici sono raramente condotti su donne in gravidanza. Nel 1977 la FDA raccomandava l’esclusione delle donne in età fertile dalla sperimentazione, soprattutto nelle fasi I e II, tale esclusione era in gran parte il risultato delle epidemie di difetti di nascita connessi all'uso della talidomide e del dietilstilbestrolo. Nel 1988 si registra un cambiamento radicale nell'orientamento della FDA che, rilevata la sottorappresentazione femminile nella sperimentazione farmacologica, raccomandava l'analisi di dati differenziati per sesso nei trials clinici. Nel 2006 la Commissione Europea ha ribadito la necessità di promuovere una politica in difesa della salute tenendo conto della diversità di genere e il Consiglio dell'Unione Europea ha sollecitato un maggiore approfondimento scientifico da parte degli operatori sanitari per affrontare le diversità di genere. Attualmente, comunque, le decisioni in ambito prescrittivo non sono di norma basate su evidenze, un difetto che si traduce in condizioni mediche non adeguatamente trattate, esposizione del feto a terapie farmacologiche a dosi che potrebbero anche non conferire benefici alla madre, o un trattamento che comporta un rischio non definito. Sebbene i meccanismi con i quali i farmaci causano difetti di nascita non siano ancora completamente compresi, sono stati identificati almeno sei meccanismi teratogeni associati all'uso di farmaci: antagonismo del folato, distruzione delle cellule della cresta neurale, interferenza col sistema endocrino e/o vascolare, stress ossidativo, teratogenesi mediata da uno specifico enzima o recettore. Individuare i meccanismi teratogeni può essere rilevante non solo per la ricerca dell’eziologia e post–marketing, ma può anche avere implicazioni per lo sviluppo dei farmaci e la prescrizione degli stessi a donne in età riproduttiva. La scarsa conoscenza del reale rischio teratogeno da farmaci e la necessità di avere informazioni il più possibile corrette su di un argomento così delicato, ha fatto sì che in diversi paesi siano stati organizzati servizi di consulenza specifici per la teratologia (TIS – Teratology Information Services) in cui operano équipes multidisciplinari che possono valutare le singole situazioni poiché in grado di accedere alle banche dati più aggiornate. In Europa è stata creata una rete di interazione di tali servizi l’ENTIS (European Network on Teratology Information Services) del tutto analoga alla OTIS (Organization on Teratology Information Services) Americana. La farmacovigilanza in gravidanza è lo strumento indispensabile per una corretta valutazione del rischio teratologico e una ragionata stima del rapporto rischio/beneficio.
|
Abstract
Birth defects are the leading cause of infant mortality, but for many of these etiologic pathways are largely unknown. A specific birth defects may be caused by many different factors (genetics, environmental agents, physical conditions, exposure to drugs). Since 1979 the Food and Drug Administration classifies drugs into 5 categories of maternal–fetal risk (A safe in pregnancy, B, C, D, X proven teratogenicity) based on the level of evidence available and the risk/benefit ratio.
Pregnant women are an important study subpopulation; more than 4 million women in the United States, and 131 million women worldwide, give birth annually. Prescription drug use during pregnancy– for chronic disease or acute problems–is common, and for some classes of medicine, there has been an increase in prescribing over time, with prevalence estimates ranging from 44% to 79% in several European countries. Furthermore, since approximately half of the pregnancies are unintended, many women expose their children to drugs before they know they are pregnant. Despite these medical needs, clinical studies are rarely conducted in pregnant women.
In 1977 the FDA recommended the exclusion of women of childbearing age from experimentation, especially in phases I e II, this exclusion was largely the result of epidemics of birth defects associated with the use of thalidomide and diethylstilbestrol.
In 1988 there has been a radical change in the orientation of the FDA, which, recognized the underrepresentation of women in drug testing, recommended the analysis of gender–differentiated data in clinical trials.
In 2006, the European Commission stressed the need to promote a policy in defense of health claims taking into account the diversity of gender and the Council of the European Union called for more scientific investigation by health professionals to address gender diversity.
Currently, however, prescribing decision are generally not evidence based, a failing that results in inadequately treated medical conditions, the exposure of the fetus to drug therapies at doses that may not even confer benefits to the mother, or treatment that carries undefined risks.
Although the mechanisms of drugs caused birth defects are still not completely understood, at least six teratogenic mechanisms, associated with medication use, were identified: folate antagonism, neural crest cell disruption, endocrine disruption, oxidative stress, vascular disruption and specific receptor–or enzyme–mediated teratogenesis. Identifying teratogenic mechanisms may not only be relevant for etiologic and post–marketing research, but may also have implications for drug development and prescribing behavior for women of reproductive age
The lack of knowledge of the real teratogenic risk from drugs and the need to have correct information as possible on such a sensitive subject, prompted many countries to organize consulting services specific to the teratology (TIS – Teratology Information Services), these multidisciplinary team can study individual situations as they are able to access the most up to date databases. In Europe a network of interaction of these services, ENTIS (European Network on Teratology Information Services) quite similar to the American OTIS (Organization on Teratology Information Services), has been created. Pharmacovigilance in pregnancy is an indispensable tool for a proper risk assessment and a reasoned estimate of the risk/benefit ratio.
|