Riassunto analitico
BACKGROUND Negli studi preclinici, la Rapamicina si è dimostrata in grado di contrastare sia la neuroinfiammazione, determinando un aumento dei linfociti T regolatori, che la compromissione dell’autofagia, due aspetti chiave della patogenesi della SLA. Questo farmaco non era mai stato testato nei pazienti affetti da SLA.
METODI In questo trial multicentrico, controllato da placebo, in doppio cieco, pazienti con una diagnosi di SLA probabile o definita e con esordio dei sintomi nei precedenti 18 mesi sono stati randomizzati con rapporto di allocazione 1:1:1 in tre bracci di trattamento: rapamicina 2 mg/m2/die, rapamicina 1 mg/m2/die, placebo. L’outcome primario era il numero di pazienti che avrebbe mostrato un aumento dei linfociti T regolatori >30% rispetto al baseline. Per quanto riguarda le misure di outcome secondarie, sono stati valutati, comparando il gruppo dei trattati rispetto al placebo, i cambiamenti rispetto al baseline nelle sottopopolazioni di linfociti B, T ed NK, il livello di espressione dell’mRNA dei geni dell’inflammasoma e lo stato di attivazione di quest’ultimo, la fosforilazione della proteina ribosomiale 6S, e i livelli di neurofilamenti. Per quanto riguarda gli outcomes secondari sul versante clinico, sono stati presi in considerazione il tasso di progressione sulla scala di valutazione clinico-funzionale “ALS Functional Rating Scale–Revised” (ALSFRS-R), la forza muscolare, la capacità vitale forzata (FVC), le procedure mediche, la sopravvivenza, la sicurezza e la qualità di vita. Sono stati somministrati dosaggi differenti di Rapamicina per determinare la dose con il miglior rapporto rischio/beneficio. Inoltre, è stata misurata la concentrazione di Rapamicina nel liquor dei soggetti trattati per valutare se c'è un sufficiente passaggio del farmaco attraverso la la barriera emato-encefalica.
RISULTATI Sono stati sottoposti a screening 70 pazienti, dei quali, 63 sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento con Rapamicina o nel braccio placebo. Nell’analisi svolta per Intention to treat, il doppio dei pazienti trattati con Rapamicina rispetto al placebo ha dimostrato un aumento del numero dei linfociti T regolatori (p=0.236). Il trattamento con Rapamicina 1mg/m2/day ha ridotto il numero di linfociti T CD8+ (p=0.032), di monociti intermedi (p=0.038), di IL-18 (p=0.003); mentre ha aumentato il numero di cellule B della memoria switched (p=0.002) e di monociti classici (p=0.019). Il tasso medio di cambiamento della scala ALSFRS-R al termine del trattamento è stato di -1.21 punti/mese nei trattati; mentre di -1.48 punti/mese nel braccio placebo (p=0.356). La Rapamicina si è dimostrata sicura e i pazienti trattati hanno riportato una migliore qualità di vita. Il dosaggio di 1 mg/m2/day si è dimostrato il migliore e il più sicuro in questo studio. Il farmaco non è stato individuato nel liquor dei pazienti trattati.
INTERPRETAZIONE Un breve trattamento di 18 settimane con Rapamicina ha dimostrato effetti promettenti sul sistema immunitario e sulla qualità di vita dei pazienti. Dal momento che il trial aveva un intento esplorativo, sono necessari studi di maggiore durata e con un maggior numero di soggetti arruolati per valutare l’efficacia clinica del farmaco.
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Abstract
BACKGROUND
In preclinical studies Rapamycin has been found to target neuroinflammation, by expanding regulatory T cells (Tregs), and impaired autophagy, two pillars of ALS pathogenesis. Rapamycin has never been tested in people affected by ALS.
METHODS
In this multicenter, randomized, double-blind trial, probable or definite ALS patients with symptoms onset within the previous 18 months were randomly assigned in a 1:1:1 ratio to receive rapamycin 2 mg/m2/day,1 mg/m2/day or placebo.
The primary outcome was the number of patients exhibiting an increase >30% in Tregs from baseline to treatment end. Secondary outcomes were the changes from baseline in activation and homing capabilities of T, B, NK cell subpopulations, quantification of mRNA expression of inflammasome genes and its activation status, S6-ribosomal protein phosphorylation, neurofilaments, comparing rapamycin and placebo arm.
Clinical outcome measures included rate of decline on ALS Functional Rating Scale–Revised (ALSFRS-R) score, muscle strength, forced vital capacity, procedures, survival, safety, and quality of life. Different Rapamycin doses were administered to establish which dose of Rapamycin had the best risk/benefit ratio and the drug’s levels in CSF were measured to assess whether sufficient levels of Rapamycin could be found in the CNS.
FINDINGS
After screening 70 persons, 63 were randomly assigned to Rapamycin or placebo.
In intention-to-treat analysis, twice as many patients treated with rapamycin showed an increase in the number of T-reg cells compared to placebo (p=0.236).
Treatment with rapamycin 1 mg/m2/day reduced CD8 T-lymphocytes (p=0.032), intermediate monocytes (p=0.038), IL-18 (p=0.003) and increased B cell memory switched (p=0.002) and classical monocytes (p=0.019).
The mean rate of change in the ALSFRS-R score was −1.21 points per month with rapamycin and −1.48 with placebo at treatment end (p=0.356).
Rapamycin was safe, well-tolerated and treated patients had a better quality of life. Rapamycin 1 mg/m2/day resulted the best and safer dosage in this study. The drug was not detected in the CSF of treated patients.
INTERPRETATION
A short treatment of 18 weeks with rapamycin showed promising effects on immune system and quality of life. Since the purpose of this trial was exploratory longer and larger trials are necessary to evaluate clinical efficacy.
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