Riassunto analitico
La Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa a carattere progressivo, contraddistinta dalla degenerazione dei motoneuroni nella corteccia motoria primaria, nei tratti corticospinali, nel tronco cerebrale e nelle corna anteriori nel midollo spinale.
Il coinvolgimento sia del primo motoneurone che del secondo motoneurone porta all’insorgenza di sintomi motori, tra cui ipostenia ed ipotrofia muscolare, disfagia, disartria e compromissione respiratoria, con un’evoluzione verso la paralisi.
Circa 600 mutazioni in più di 40 geni sono state associate alla SLA. Nonostante nella maggior parte dei casi la malattia si presenti in forma sporadica, le forme familiari di SLA (fALS) rappresentano dal 5% al 10% dei pazienti; nel 60%-80% dei casi di fALS può essere riscontrata una mutazione patogenetica. I geni più frequentemente implicati comprendono C9Orf72, SOD1, FUS, TARBDP e ATXN2.
In questo studio viene analizzata la frequenza di mutazioni di geni noti associati alla SLA in una coorte di pazienti composta da 97 individui (di cui 62 maschi e 35 femmine), i quali sono stati sottoposti a test genetici (pannello NGS e ricerca di esanucleotidi ripetuti nel gene C9Orf72).
I risultati indicano come 72 pazienti abbiano ottenuto un risultato positivo per almeno uno dei due test genetici eseguiti; in particolare, 68 pazienti presentano mutazioni rientranti nel pannello NGS, a 9 pazienti sono attribuibili mutazioni di C9Orf72, mentre per 6 individui sono stati ottenuti risultati positivi per entrambi i test genetici. Nei pazienti con almeno un test genetico positivo, l’età di esordio è inferiore rispetto ai pazienti con genetica negativa; inoltre, l’età di esordio nei pazienti con entrambi i test genetici positivi è inferiore rispetto ad entrambe le categorie precedenti.
Il fenotipo bulbare di SLA è più frequentemente riscontrato nei pazienti con genetica positiva.
I risultati di questo studio forniscono evidenza riguardo al ruolo dell’analisi genetica nella comprensione dei meccanismi patogenetici della malattia e nel management clinico.
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Abstract
Genotype-phenotype correlation in patients with ALS: a cohort study searching for the genetic signature behind the disease spectrum
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease, characterized by degeneration of motor neurones in the primary motor cortex, corticospinal tracts, brainstem, and anterior horn cells of the spinal cord.
The dysfunction of both upper motor neuron (UMN) and lower motor neuron (LMN) leads to painless and progressive skeletal muscle weakness and atrophy, with spasticity that evolves to paralysis.
600 mutations in more than 40 genes have been found to be associated with ALS. Although most cases are sporadic, familial amyotrophic lateral sclerosis (fALS) accounts for about 5 to 10% of patients. In about 60%-80% of patients diagnosed with fALS a putatively pathogenic mutation can be identified, with C9Orf72, SOD1, FUS, TARBDP and ATXN2 being the most frequent.
The aim of this study is to examine the frequency and burden of mutations in known ALS genes within a population-based cohort; moreover, this investigation analyses correlation between genetic signature and phenotype. A sample of 97 individuals (62 men and 35 women) was collected, then genetic tests (NGS panel analysis, C9Orf72 expansions) were performed in the selected sample.
Results indicate that among 71 patients with a positive genetic test, 68 presented a positive NGS panel and 9 had C9Orf72 mutations, while 6 had both the previous tests positive. Among patients with at least one positive genetic test, age of onset is lower than in those with negative genetics; moreover, patients with both positive genetic tests showed an earlier onset than previous categories. Among patients with positive genetics, bulbar phenotype is more frequently observed.
The present study provides evidence that genetic analysis could contribute to a better understanding of pathogenetic mechanisms and could become a consistent part of clinical management.
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