Riassunto analitico
Il Diabete Mellito (DM) è una delle patologie croniche a più ampia diffusione nel mondo, con un’aspettativa di vita dieci anni inferiore alla media, causata dalle complicanze che induce. Attualmente il Diabete viene classificato in Diabete di tipo I e Diabete di tipo II.
Il Diabete di tipo I è caratterizzato da un’insufficiente secrezione d’insulina conseguente alla distruzione delle cellule β del pancreas endocrino, eseguita attraverso un meccanismo autoimmune dove le immunoglobuline non riconoscono più come self le cellule β pancreatiche. Il Diabete di tipo II è causato da un gruppo eterogeneo di alterazioni caratterizzate da gradi variabili d’insulino-resistenza, alterata secrezione insulinica e aumentata produzione epatica di glucosio. Il Diabete di tipo II viene preceduto da una fase di alterazione dell’omeostasi glucidica classificata come alterata glicemia a digiuno o alterata tolleranza glucidica. L’organismo umano è in grado di regolare l’omeostasi glucidica tramite la secrezione da parte del sistema endocrino di due importanti ormoni: insulina e glucagone.
L’insulina e il glucagone sono due ormoni prodotti dal pancreas endocrino, che presentano l’obiettivo di aumentare l’utilizzazione del glucosio o il suo deposito, e viceversa di favorirne il rilascio da parte dei tessuti nel circolo sanguigno.
Normoglicemia si ha con valori ematici di glucosio < 100mg/dl a digiuno, una condizione di Diabete conclamato si ha a valori > 126 mg/dl a digiuno e > 200 mg/dl dopo un carico orale di glucosio.
Il glucosio può essere captato all’interno delle cellule β pancreatiche, tramite il trasportatore specifico GLUT-2. Una volta entrato, esso viene fosforilato dalla glucochinasi in glucosio 6-fosfato. La presente Tesi si occupa delle strategie chimico-farmaceutiche che hanno condotto alla scoperta di modulatori della GK, quali farmaci antidiabetici con un nuovo meccanismo di azione. La glucochinasi è un’esochinasi di tipo IV, un enzima chiave nella regolazione dell’omeostasi glucidica. Recenti studi hanno dimostrato la presenza di una tasca allosterica nella struttura della glucochinasi, capace di legare piccole molecole in grado di attivarla in tutti i tessuti dove viene espressa. È stato possibile sintetizzare attivatori della glucochinasi (GKAs) capaci di abbassare i livelli di glucosio plasmatici in pazienti affetti da Diabete di tipo II. L’unico svantaggio riportato dalla somministrazione dei GKAs è stato lo sviluppo di una condizione d’ipoglicemia capace di mettere in pericolo la vita del paziente. Per questi motivi, i ricercatori si sono focalizzati sullo studio dell’inattivazione fisiologica della glucochinasi, esclusivamente a livello epatico, effettuata dalla proteina regolatrice GKRP. La distruzione epatoselettiva del complesso GK-GKRP ha rappresentato un nuovo importante approccio per il trattamento del Diabete Mellito di tipo II. I nuovi composti sintetizzati presentano la capacità di interagire con il complesso GK-GKRP a livello epatico, e liberare la glucochinasi nel citosol senza alterare il suo profilo cinetico, con conseguente diminuzione dei livelli di glucosio ematici senza indurre un’inappropriata condizione ipoglicemica.
Nonostante la buona attività di questi composti nella riduzione dei livelli ematici di glucosio, rimane il limite di un mancato mantenimento nel tempo della normoglicemia in questi pazienti, che potrà essere superato grazie a nuovi studi.
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