Riassunto analitico
I microRNA sono piccole molecole endogene di RNA, non codificanti, di circa 19-22 nucleotidi, che regolano l’espressione genica attraverso meccanismi post-trascrizionali. Essi svolgono la loro azione appaiandosi esattamente o parzialmente ad un mRNA bersaglio determinandone la degradazione o la repressione trascrizionale. Nonostante la loro identificazione e descrizione sia relativamente recente, sono stati condotti numerosi studi che hanno portato alla caratterizzazione di un vasto numero di miRNA. Diversi miRNA sono presenti in concentrazione alterata in situazioni patologiche e pertanto vengono utilizzati come marcatori di patologia. Conseguenza di quanto detto è che taluni microRNA sono stati proposti come target terapeutici per il trattamento di diverse malattie umane, tra cui cancro, infezione da virus dell’epatite C, malattie neurodegenerative, patologie cardiovascolari. In particolare, i miRNA sono coinvolti nella patogenesi del diabete mellito coinvolgendo funzioni delle cellule beta-pancreatiche, l’insulino-resistenza, o entrambi. Il diabete mellito è una malattia metabolica progressiva caratterizzata da un’elevata concentrazione di glucosio nel sangue e rappresenta una grande minaccia per la salute umana. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, attualmente più di 400 milioni di persone soffrono di diabete in tutto il mondo. I miRNA coinvolti nella funzione delle cellule beta-pancreatiche sono numerosi, il più importante è miR-375, che è necessario per mantenere una normale quantità di cellule beta e per la loro proliferazione. Numerosi sono anche i miRNA coinvolti nella resistenza insulinica, che contribuisce significativamente all’insorgere del diabete mellito di tipo 2. Sono stati recentemente progettati i siRNA, dei microRNA sintetici, a partire da un RNA a doppio filamento che, una volta introdotti nelle cellule, mimando un miRNA endogeno, possono legarsi specificamente al gene bersaglio e produrre repressione post-trascrizionale, ovvero una inibizione della traduzione. La funzione dei miRNA può essere inibita in modo efficiente e specifico da oligonucleotidi antisenso chimicamente modificati, sostenendo il loro potenziale come target per lo sviluppo di nuove terapie per diverse malattie. La maggior parte delle modifiche di questi oligonucleotidi interessa la posizione 2' dell'anello di zucchero: 2'-fluoro (2'-F), 2'-O-metile (2'-OMe), 2'-O-metossietil (2'-MOE), modifiche dell'acido nucleico bloccato (LNA), ma la modifica con un fosforotioato è la variazione più comune dell’RNA. La maggior parte degli oligonucleotidi anti-miR chimicamente modificati presentano una distribuzione limitata dei tessuti quando somministrati in assenza di un vettore, inoltre vengono assorbiti dal fegato e dal rene e rapidamente escreti con l’urina. Pertanto, è necessario un efficiente sistema di somministrazione in vivo per l'uso terapeutico di anti-miR. Tra le strategie proposte, vi è la coniugazione con il colesterolo o con anticorpi specifici, oppure l’incorporazione in liposomi o in nanoparticelle. In breve tempo dopo la scoperta dei miRNA, sono stati effettuati numerosi studi clinici con risultati soddisfacenti. Attualmente pochi microRNA sono in trials clinici, uno di questi è miR-122, che è attualmente in studi clinici di fase II per il trattamento dell’infezione da virus dell’epatite C. I miRNA coinvolti nel trattamento del diabete e delle sue complicanze non hanno ancora raggiunto gli studi clinici di fase II, ma i dati preclinici sulla loro efficacia sono i incoraggianti e portano ad ipotizzare una rapida evoluzione.
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