Riassunto analitico
I batteri Gram-negativi sviluppano resistenza verso gli antibiotici β-lattamici principalmente esprimendo β-lattamasi che idrolizzano l'anello β-lattamico. Questi enzimi diffondono rapidamente fra i batteri attraverso plasmidi che possono contenere più geni di resistenza generando batteri multi farmaco resistenti (MDR). La classificazione molecolare delle β-lattamasi le suddivide in classi in base alla sequenza amminoacidica, quella funzionale le suddivide in gruppi in base ai loro substrati e sulla base dei loro possibili inibitori. Per ripristinare l'efficacia degli antibiotici β-lattamici sono importanti le associazioni con inibitori delle β-lattamasi. Fino al 2015 erano disponibili solamente tre inibitori β-lattamici, irreversibili, attivi verso enzimi di classe A, ma inefficaci verso la maggior parte degli enzimi emergenti.
L’FDA il 25 febbraio 2015 ha approvato Avycaz associazione fra ceftazidima e avibactam un inibitore reversibile appartenente al gruppo dei diazabicicloottani (DBO), con attività ad ampio spettro verso enzimi di classe A, C e alcuni di classe D. Studi cinetici mostrano che la somiglianza strutturale con i β-lattami, consente una rapida velocità di acilazione, generando un carbamoil derivato stabile. L'inibizione è covalente e lentamente reversibile, la deacilazione non avviene per idrolisi o riarrangiamenti chimici ma con chiusura dell'anello e rigenerazione dell'inibitore intatto, pronto ad acilare un altro enzima. Studi strutturali dei complessi enzima-avibactam hanno consentito di chiarire le basi dell'attività ad ampio spettro di avibactam, esaminare le interazioni nella tasca di legame dell'enzima e avanzare spiegazione sul meccanismo di inibizione reversibile. Avycaz è il quinto antibatterico approvato classificato come Qidp (Qualified infectious disease product) cioè antibiotico usato nella cura di infezioni gravi o pericolose per la vita. Come tale ha potuto usufruire di una procedura di registrazione accelerata sulla base di dati relativi all'efficacia e sicurezza della ceftazidima e di studi clinici di fase 2 (NCT00752219; NCT00690378). E' attivo verso batteri Gram-negativi MDR come Enterobacteriaceae e P. aeruginosa. E' indicato in pazienti adulti con cIAI (infezioni complicate intraddominali) e cUTI (infezioni complicate del tratto urinario), tra cui pielonefriti, con alternative terapeutiche limitate o assenti. E' stato anche valutato per il trattamento di polmoniti nosocomiali. Il dosaggio deve essere regolato in base alla clearance di creatinina del paziente. Il 28 aprile 2016 il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) ha espresso alla Commissione Europea parere favorevole per l’immissione in commercio nell'UE dell’associazione ceftazidima/avibactam col nome di Zavicefta. Sono attualmente in studio clinico anche le associazioni di avibactam con ceftarolina e aztreonam. La prima è efficace verso Enterobacteriaceae che esprimono enzimi ESBL e KPC. La seconda è attiva anche verso Enterobacteriaceae che co-producono MBL.
Fa parte del gruppo dei DBO anche relebactam, che, in associazione con imipenem è attivo verso Enterobacteriaceae e P. aeruginosa resistenti ai carbapenemi ed è attualmente sottoposto a studi clinici di fase III.
Con l'obiettivo di identificare nuovi inibitori delle beta-lattamasi con un più ampio spettro di attività si stanno studiando da tempo classi di composti caratterizzati da strutture e meccanismi d'azione diversi. In particolare sono stati presi in considerazione derivati dell'acido boronico fra cui RPX7009 attivo verso le carbapenemasi KPC e attualmente in studio clinico; ciclobutanoni e penam solfoni; per le MBL sono di interesse composti chelanti gli ioni zinco; per gli enzimi di classe D derivati β-lattamici, derivati dell'acido boronico e fosfonati.
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