Riassunto analitico
Secondo la definizione della IASP “il dolore è un’esperienza sensoriale ed emozionale spiacevole associata ad un danno tissutale, in atto o potenziale descritto in termini di danno”. Il dolore si compone di una parte percettiva, la nocicezione, che costituisce l’aspetto neurobiologico del dolore e di una parte esperienziale, la vera e propria esperienza del dolore che è lo stato psichico collegato alla percezione di una sensazione spiacevole. La sensazione dolorosa è mediata da un sistema ad alta soglia che si estende dalla periferia con i nocicettori fino alla corteccia cerebrale passando attraverso il corno posteriore del midollo spinale. Da un punto di vista fisiopatologico distinguiamo tre tipi di dolore: nocicettivo, neuropatico e misto. Il dolore nocicettivo è la risposta fisiologica ad uno stimolo algogeno, il dolore neuropatico è causato da una lesione o disfunzione del sistema nervoso periferico o centrale, il dolore è misto quando i sintomi del dolore nocicettivo si sommano a quelli del dolore neuropatico. Tre classi di farmaci sono usati di corrente per il trattamento del dolore neuropatico: FANS, oppiodi ed adiuvanti analgesici (antidepressivi triciclici, inibitori selettivi del reuptake della serotonina). Oggigiorno è noto che molti composti clinicamente disponibili progettati per agire su un singolo bersaglio esercitano i loro effetti terapeutici perché agiscono su piu’ bersagli. Allo stesso tempo si è scoperto che molte patologie hanno un’origine multifattoriale e che composti progettati per agire su piu’ bersagli (composti multitarget) possono rappresentare un valido approccio terapeutico. Quindi c’è un crescente interesse nello sviluppo di queste classi di composti e corrispondentemente nelle strategie per la loro progettazione. Diversi approcci sono stati seguiti per la scoperta di farmaci multitarget: progettazioni basate sui frammenti molecolari abbinate alla cristallografia ai raggiX per esaminare la struttura tridimensionale di una proteina, molecular docking e pharmacophore matching, con cui si simula l’interazione tridimensionale tra molecole piccole e le proteine target, metodiche mediante le quali sono state scoperte diverse classi di farmaci multitarget. Particolare interesse riveste l’approccio che prevede l’utilizzo di uno screening fenotipico per la scoperta di un nuovo composto multitarget: nella Tesi viene discussa la scoperta di un antitumorale multi target che ha utilizzato Drosophila (ingegnerizzata con MEN di tipo 2) però l’approccio piu’ interessante è quello che combina la presenza di un “bait target” o target esca per lo sviluppo di composti utili per il trattamento di una patologia multifattoriale quale il dolore neuropatico. In questo caso il bait target è rappresentato dal recettore Glyt2 (espresso in aree limitate del tronco cerebrale); la successiva ottimizzazione in modelli ex-vivo ha permesso di mettere in luce l’attività dei composti in sviluppo sui recettori 5HT2A e P2X3, recettori posti nel corno dorsale del midollo spinale che hanno un ruolo importante nella modulazione del dolore. Il composto multitargetVVZ-149, attivo anche in vivo, ha rivelato ottime proprietà fisicochimiche e un’elevata efficacia in modelli sperimentali di dolore (ratto), in grado di trattare il dolore neuropatico senza evidenti effetti collaterali.
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