Riassunto analitico
Il glioblastoma (GBM), è una neoplasia classificabile come astrocitoma di grado 4 secondo la classificazione OMS 2021. È il più comune ed il più aggressivo tra i gliomi, costituisce il 15% di tutti i tumori cerebrali primitivi ed il 45% dei tumori cerebrali primitivi maligni, con incidenza annuale stimata tra 3,2 e 9,2 per 100.000 abitanti in Nord America ed un'età mediana alla diagnosi di 64 anni. Tale malattia è rapidamente fatale, con una sopravvivenza globale mediana dei pazienti trattati pari a 14,6 mesi e un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5%. La prognosi conseguente alla diagnosi del GBM non è migliorata negli ultimi tre decenni, infatti la localizzazione della malattia e la sua importante capacità infiltrativa rendono estremamente difficile la resezione chirurgica completa; inoltre, i regimi di chemioterapia e radioterapia adiuvanti non sono curativi. Pertanto purtroppo, allo stato attuale, non esiste uno standard di cura efficace per il trattamento del glioblastoma ricorrente o progressivo, di conseguenza è cruciale la ricerca di nuove strategie terapeutiche che offrano migliori esiti clinici per questi pazienti. In ottica di fornire una risposta a tale richiesta, i regimi di immunoterapia che utilizzano linfociti T con recettore chimerico per l’antigene (CAR T cells) possono rappresentare una strategia potenzialmente efficace per colpire antigeni tumorali specifici, agendo selettivamente sulle cellule gliomatose. Abbiamo isolato cellule di glioblastoma osservando un'alta espressione dell'antigene disialoganglioside GD2, in particolare ne è stata dimostrata un’espressione ad elevati livelli sia nelle linee cellulari di glioblastoma sia nelle biopsie su tumore primitivo. Al contrario, il GD2 è relativamente poco rappresentato nelle cellule sane del sistema nervoso centrale, nella fattispecie costituisce solo un 1-2% della quantità totale di gangliosidi. Per le suddette ragioni il GD2 rappresenta un potenziale bersaglio clinico per il glioblastoma e di altri tumori cerebrali. In letteratura diversi studi hanno indagato l'efficacia delle CAR T cells che avessero come bersaglio molecolare GD2 (anti-GD2 CAR T cells) allogeniche in modelli preclinici di GBM, evidenziando una specifica attività antitumorale, sebbene associata a una significativa attività di fondo allogenica. In questo studio abbiamo generato modelli preclinici di anti-GD2 CAR T cells autologhe e ne abbiamo testato la funzionalità in ambienti 2D e 3D. Abbiamo rilevato un robusto effetto antitumorale, evidenziando la fattibilità dello sviluppo di una terapia con anti-GD2 CAR T cells autologhe per il GBM.
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Abstract
Il glioblastoma (GBM), è una neoplasia classificabile come astrocitoma di grado 4 secondo la classificazione OMS 2021. È il più comune ed il più aggressivo tra i gliomi, costituisce il 15% di tutti i tumori cerebrali primitivi ed il 45% dei tumori cerebrali primitivi maligni, con incidenza annuale stimata tra 3,2 e 9,2 per 100.000 abitanti in Nord America ed un'età mediana alla diagnosi di 64 anni. Tale malattia è rapidamente fatale, con una sopravvivenza globale mediana dei pazienti trattati pari a 14,6 mesi e un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 5%. La prognosi conseguente alla diagnosi del GBM non è migliorata negli ultimi tre decenni, infatti la localizzazione della malattia e la sua importante capacità infiltrativa rendono estremamente difficile la resezione chirurgica completa; inoltre, i regimi di chemioterapia e radioterapia adiuvanti non sono curativi. Pertanto purtroppo, allo stato attuale, non esiste uno standard di cura efficace per il trattamento del glioblastoma ricorrente o progressivo, di conseguenza è cruciale la ricerca di nuove strategie terapeutiche che offrano migliori esiti clinici per questi pazienti. In ottica di fornire una risposta a tale richiesta, i regimi di immunoterapia che utilizzano linfociti T con recettore chimerico per l’antigene (CAR T cells) possono rappresentare una strategia potenzialmente efficace per colpire antigeni tumorali specifici, agendo selettivamente sulle cellule gliomatose. Abbiamo isolato cellule di glioblastoma osservando un'alta espressione dell'antigene disialoganglioside GD2, in particolare ne è stata dimostrata un’espressione ad elevati livelli sia nelle linee cellulari di glioblastoma sia nelle biopsie su tumore primitivo. Al contrario, il GD2 è relativamente poco rappresentato nelle cellule sane del sistema nervoso centrale, nella fattispecie costituisce solo un 1-2% della quantità totale di gangliosidi. Per le suddette ragioni il GD2 rappresenta un potenziale bersaglio clinico per il glioblastoma e di altri tumori cerebrali. In letteratura diversi studi hanno indagato l'efficacia delle CAR T cells che avessero come bersaglio molecolare GD2 (anti-GD2 CAR T cells) allogeniche in modelli preclinici di GBM, evidenziando una specifica attività antitumorale, sebbene associata a una significativa attività di fondo allogenica. In questo studio abbiamo generato modelli preclinici di anti-GD2 CAR T cells autologhe e ne abbiamo testato la funzionalità in ambienti 2D e 3D. Abbiamo rilevato un robusto effetto antitumorale, evidenziando la fattibilità dello sviluppo di una terapia con anti-GD2 CAR T cells autologhe per il GBM.
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