Riassunto analitico
Nel corso degli anni sono stati intrapresi numerosi studi sulle anomalie del ciclo cellulare, in particolare sui suoi meccanismi di controllo, con lo scopo di sviluppare nuove terapie antitumorali efficaci. Nello specifico è stato riscontrato come svariati eventi cancerogeni incidano sui complessi CDK4 o CDK6 nella fase G1 del ciclo cellulare, favorendo di fatto una proliferazione incontrollata. Molti dei concetti chiave della biologia delle chinasi ciclina dipendenti (CDK) sono stati scoperti più di 20 anni fa attraverso lo studio dei lieviti e dei cicli sincroni di divisione osservati negli estratti di embrioni. I risultati di questi studi hanno portato all'assegnazione del premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel 2001 a Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt e Paul M. Nurse. I primi studi dedicati allo sviluppo di inibitori delle CDK che rallentassero o arrestassero del tutto la proliferazione tumorale si erano conclusi in maniera deludente, ma i risultati positivi di studi successivi hanno portato nel 2015 all'approvazione accelerata da parte della FDA di Ibrance® (palbociclib), per la terapia del tumore della mammella in combinazione con l’inibitore dell’aromatasi letrozolo. Il farmaco è indicato come trattamento di prima linea per le donne in post-menopausa con un carcinoma mammario avanzato HER2-negativo ed ER-positivo che non abbiamo ancora ricevuto un trattamento sistemico per la malattia in fase avanzata. Il 23 febbraio 2016 sulla base dei risultati dello studio PALOMA-3, la FDA ha approvato l’espansione d’utilizzo di palbociclib per includere il trattamento di seconda linea del carcinoma della mammella avanzato o metastatico, dopo progressione a seguito di una prima terapia endocrina, in combinazione con fulvestrant. Nell’elaborato è stata analizzata la biologia delle CDK, fondamentale per decifrare i risultati clinici osservati con gli inibitori, in particolare per quanto riguarda la individuazione dei biomarcatori e delle strategie di combinazione; in seguito sono state passate in rassegna le varie generazioni di inibitori CDK, testati in numerose prove ed in diversi tipi di tumore, ponendo particolare attenzione sulla selettività come fattore chiave del successo delle molecole più moderne rispetto agli inibitori di prima generazione. Infine, è stato descritto come l’associazione di inibitori selettivi delle CDK con le terapie endocrine determini un miglioramento della risposta clinica e, nello specifico, sono riportati in dettaglio i risultati dello studio clinico di fase III, Paloma-3. In questo studio randomizzato, sono stati somministrati ad un primo gruppo di 347 pazienti palbociclib più fulvestrant e ad un secondo gruppo di 174 pazienti placebo più fulvestrant. Le pazienti, affette da cancro al seno positivo ai recettori ormonali e dipendente da CDK4 e CDK6, avevano presentato recidiva o progressione durante la terapia endocrina precedente. Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, dimostrando un miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) per l’associazione di palbociclib e fulvestrant vs fulvestrant più placebo indipendentemente dal grado di resistenza endocrina, livello di espressione del recettore ormonale e stato mutazionale di PIK3CA. La combinazione di palbociclib e fulvestrant nel complesso è stata ben tollerata.
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