Riassunto analitico
Il carcinoma polmonare è la principale causa di morte correlata al cancro in tutto il mondo. Nella pratica clinica i carcinomi polmonari sono distinti in due gruppi principali: carcinomi a piccole cellule (SCLC < 15%) e non a piccole cellule (NSCLC > 85%), questi ultimi sono riconducibili a tre istotipi principali: adenocarcinoma (40-50%), carcinoma squamoso (20-30%) e carcinoma a grandi cellule (10%). Spesso la malattia viene diagnosticata in fase avanzata e la risposta alla convenzionale chemioterapia e radioterapia risulta minima, rendendo il tumore spesso fatale. Nell’ultimo decennio i progressi nella comprensione del sistema immunitario e dei meccanismi molecolari alla base dei tumori hanno portato all’introduzione a fianco delle armi classiche di nuovi approcci terapeutici quali l’immunoterapia e la target therapy che hanno ridotto il nichilistico pessimismo che circondava la malattia. La scelta del trattamento per NSCLC in stadio avanzato è condizionata oggi dagli aspetti biologici della malattia quali la presenza di alterazioni molecolari driver che configurano la malattia detta ONCOGENE-ADDICTED e dal livello di espressione di PD-L1 nel caso della malattia NON ONGOGENE-ADDICTED o Wild-Type. Mutazioni attivanti EGFR e riarrangiamenti di ALK sono predittivi per l’utilizzo di inibitori tirosino-chinasici.
Molte altre alterazioni genetiche (KRAS, HER2, ROS1, BRAF, RET ecc) sono già state identificate e nei confronti di queste sono in studio e potranno essere presto disponibili altre terapie a bersaglio molecolare. Tuttavia, queste alterazioni molecolari si verificano in una percentuale relativamente piccola di pazienti con NSCLC, principalmente adenocarcinoma, e anche quando la terapia è attuabile, l'efficacia dei farmaci mirati disponibili è limitata a causa dello sviluppo della resistenza acquisita attraverso diversi meccanismi molecolari.
L’introduzione negli ultimi anni degli inibitori del checkpoint immunitario che annullano l'immunosoppressione indotta dal cancro riattivando il sistema immunitario, tra cui gli anticorpi monoclonali anti CTLA-4, anti PD-1 e anti PD-L1, ha ridefinito la gestione dei pazienti con NSCLC avanzato, indipendentemente dall'istologia. Vari anticorpi monoclonali sono già approvati per la terapia di prima e seconda linea, con profili di tossicità gestibili, maggiore efficacia e durata della risposta rispetto alla chemioterapia standard. La Fda ha approvato per NSCLC non squamoso metastatico non trattato precedentemente, indipendentemente dell’espressione di PD-L1, come prima linea la combinazione di pembrolizumab, inibitore di PD-1, con carboplatino e pemetrexed (KEYNOTE-021). Tuttavia, un numero significativo di pazienti non risponde al trattamento e un sottogruppo progredisce pur avendo inizialmente risposto all'immunoterapia.
La ricerca attuale si sta concentrando sul raggiungimento di diagnosi sempre più accurate per individuare la strategia terapeutica migliore per ciascun paziente. A tale riguardo hanno estrema importanza una serie di test utilizzati per misurare l’espressione, l’amplificazione o il riarrangiamento di oncogeni, recettori ecc. da impiegare come marcatori predittivi della riposta dei pazienti ai trattamenti.
Sono allo studio strategie combinate che prevedono l’utilizzo della immunoterapia come partner per agenti chemioterapici e mirati. I risultati relativi alla sicurezza e all'efficacia di tali combinazioni sono ancora preliminari e immaturi, per lo più basati su modelli preclinici e studi clinici di fase iniziale.
La tendenza è quella di andare verso trattamenti sempre più personalizzati.
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