Riassunto analitico
La diffusione di batteri resistenti agli antibiotici attualmente disponibili rappresenta una riconosciuta emergenza mondiale che limita il trattamento efficace delle infezioni batteriche. Negli anni, di pari passo con l’introduzione in terapia di nuovi antibiotici, la diffusione delle resistenze batteriche è andata via via aumentando, senza sosta. A livello ospedaliero la resistenza agli antibiotici è un problema prioritario: le segnalazioni di epidemie causate da ceppi multi farmaco resistenti (MDR) sono diventate sempre più frequenti assumendo oramai la connotazione di una reale minaccia per la salute pubblica. L’OMS nel suo Annual Report del 2014 considera la resistenza batterica fra i tre principali rischi per la salute umana, e lo sviluppo di nuovi farmaci attivi contro le infezioni batteriche fortemente auspicabile evitando così l’inizio di una temuta era post-antibiotici. Attualmente la mancanza di linee guida a validità universale rende difficile una mappatura mondiale completa della diffusione delle resistenze ostacolando di fatto lo sviluppo di programmi di sorveglianza mondiali. Un ruolo chiave nello sviluppo delle resistenze è chiaramente legato alla capacità dei batteri di sviluppare disparati meccanismi di resistenza al trattamento chemioterapico, ma l’uso inappropriato che si è fatto degli antibiotici negli anni passati, sia in ambito medico che veterinario, ha svolto un ruolo prioritario nell’accelerare la selezione di popolazioni batteriche resistenti. Per sopravvivere alle più diverse e avverse condizioni ambientali, incluso in trattamento antibiotico, le cellule batteriche posseggono un repertorio di geni che possono esprimere o silenziare: l’evoluzione delle resistenze è legata alla rapida diffusione e trasferimento nella popolazione batterica di questi geni. Tra questo vasto insieme di networks controllati geneticamente, la risposta SOS è un sistema di riparazione inducibile del DNA che permette ai batteri di sopravvivere a improvvisi aumenti di stress cellulare e di danno al DNA. Sono due le proteine che giocano un ruolo chiave nella risposta SOS: RecA, la proteina sensore del danno, è coinvolta nell’attivazione, via modulazione allosterica, di una seconda proteina, LexA, il regolatore della trascrizione di 40 geni promotori della risposta SOS. E’ stato recentemente dimostrato che la modulazione del sistema SOS e delle due proteine coinvolte RecA/LexA ha un effetto diretto sullo sviluppo delle resistenze intrinseche e/o nell’acquisizione di geni di resistenza da parte dei batteri, di fatto agendo sulle capacità della cellula batterica di evolvere verso cellule resistenti. Studi avanzati di structure-based drug design, applicati alla progettazione di inibitori attivi sia vs RecA sia vs LexA sono in corso e hanno già portato ai primi risultati. Oggetto di studio sono stati principalmente: il meccanismo con cui RecA attiva allostericamente LexA; il blocco del sito di legame di ATP in RecA; studi di mutagenesi sul sito attivo di LexA al fine di comprendere il meccanismo di auto proteolisi della proteina e il ruolo di LexA come regolatore trascrizionale. Un uso consapevole degli antibiotici parallelamente a studi approfonditi sui meccanismi con cui i geni responsabili dell’insorgenza della resistenza stessa si diffondono rappresentano bersagli fondamentali da perseguire per fronteggiare efficacemente il problema delle resistenze batteriche. In particolare il controllo all’origine dello sviluppo delle resistenze porterebbe a riabilitare nella terapia antimicrobica tanti antibiotici già noti e disponibili e di prolungare l’efficacia nel tempo di quelli in via di sviluppo.
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