Riassunto analitico
La malattia di Alzheimer è una condizione neurodegenerativa, progressiva e irreversibile, che colpisce inizialmente le funzioni cognitive, è la causa più comune di demenza negli anziani ed è la maggior causa di disabilità e mortalità senza un efficace trattamento. La progressione della malattia di Alzheimer (AD) si manifesta attraverso l'attivazione di una serie di vie fisiopatologiche comunemente implicate nei disordini neurodegenerativi acuti e cronici. Le melanocortine si sono dimostrate in grado di indurre neuroprotezione in diverse condizioni sperimentali di neurodegenerazione acuta, con un recupero cognitivo di lunga durata.
Nella presente ricerca è stato studiato il possibile ruolo neuroprotettivo e neurogenico delle melanocortine in un modello di topo transgenico dell'AD che mima le caratteristiche dell'AD umano. Sono stati utilizzati topi maschi di 24 settimane (all'inizio dello studio) che iperesprimono l'isoforma APP695 umana con la doppia mutazione Svedese K670N / M671L denominati Tg2576.
Dai dati presentati in questa tesi risulta quanto segue:
• I controlli Tg2576 trattati con soluzione fisiologica, valutati al termine dello studio (giorni 43-50 dello studio), hanno mostrato un peggioramento nell'apprendimento spaziale e nella memoria e hanno presentato importanti depositi extracellulari di Aβ soprattutto nella corteccia e, in misura minore, nell'ippocampo rispetto agli animali wild-type (topi normali). Gli animali Tg 2576 trattati con la melanocortina hanno invece presentato un miglioramento dei processi cognitivi e una diminuzione dei depositi di Aβ.
• Nello studio della neurogenesi i topi Tg2576 trattati con soluzione fisiologica e gli animali wild-type anch’essi trattati con soluzione fisiologica, hanno mostrato al giorno 50 poche cellule di nuova formazione marcate con BrdU (nucleoside sintetico analogo della timidina usato per marcare le cellule proliferanti in vivo) nel giro dentato dell’ippocampo. Viceversa nei topi Tg2576 il trattamento con NDP-α-MSH è stato associato ad un elevato numero di cellule BrdU marcate, rispetto agli animali trattati con soluzione fisiologica. Inoltre, gli animali Tg2576 trattati con NDP-α-MSH hanno mostrato un alto numero di cellule triplo marcate BrdU-NeuN-Zif268 rispetto ai controlli. Il gene Zif268 è espresso soprattutto dopo l'attivazione sinaptica ed è usato come indicatore di neuroni recentemente attivati e quindi funzionanti. Questo dato rafforza l’ipotesi che il trattamento con NDP-α-MSH promuova lo sviluppo di nuove cellule verso un fenotipo di tipo neurale e che renda queste cellule funzionalmente integrate.
• Il blocco farmacologico del recettore MC4 melanocortinico, con l’antagonista selettivo HS024, ha prevenuto tutti gli effetti neuroprotettivi e neurogenici indotti dall' NDP-α-MSH.
La presente ricerca ha confermato come, gli agonisti dei recettori melanocortinici MC4 siano in grado di contrastare il declino cognitivo nell'AD sperimentale (neuroprotezione) dimostrando anche che l'attivazione dei recettori melanocortinici MC4 induce una proliferazione delle cellule staminali / progenitrici neurali (neurogenesi).
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