Riassunto analitico
La sindrome di Phelan-McDermid, o sindrome da delezione 22q13.3, è una sindrome genetica rara, caratterizzata da deficit neurologici come ritardo globale dello sviluppo, deficit intellettivo, disturbi del linguaggio come assenza o ritardo severo di acquisizione, ipotonia neonatale, disturbi dello spettro autistico (fino al 75% dei casi), deficit della coordinazione motoria, anomalie all’RM cerebrale e dimorfismi minori. Finora il numero di pazienti registrati nel sito della fondazione PMS è di oltre 3100, ma si ritiene che questa sindrome sia ampiamente sottodiagnosticata, a causa della varietà dei sintomi, della sovrapposizione con i DSA (si stima che l’1% di soggetti con autismo sia affetto da PMS), e della difficoltà nel realizzare screening genetici, dovuta al gran numero di transcritti alternativi e regioni CG-rich. Questa sindrome è dovuta nella maggior parte dei casi ad una perdita di materiale genetico sulla porzione terminale del braccio lungo del cromosoma 22 (quasi nella totalità dei casi da aploinsufficienza del gene SHANK3), e più in particolare a: 1) Delezioni terminali del cromosoma 22q13, che comprendono il gene SHANK3 (dimensione della delezione che varia da 100 kb fino a >9Mb). 2) Delezioni intrageniche di SHANK3. 3) Traslocazioni sbilanciate (ereditata o de novo) o altri riarrangiamenti cromosomici, che possono portare alla formazione di un cromosoma 22 ad anello. 4) Mutazioni puntiformi del gene SHANK3 (nonsenso e frameshift hanno correlazione maggiore rispetto alle mutazioni missenso), in meno dell’1% dei casi. 5) Delezioni interstiziali che non necessariamente coinvolgono SHANK3 (detti PMS-SHANK3 unrelated). Essendo la PMS una sindrome rara, non è ancora chiara la correlazione tra il tipo di alterazioni genetiche (come ad esempio la dimensione del tratto deleto) e le manifestazioni cliniche e strumentali. Alcuni autori avrebbero riscontrato infatti una correlazione tra la grandezza del tratto di cromosoma 22 mancante e la gravità e il numero dei sintomi. Questo riscontro tuttavia non è ancora del tutto dimostrato, in quanto alcuni soggetti presentano sintomi gravi nonostante le alterazioni genetiche siano relativamente piccole. Ad una grande eterogeneità clinica tipica della sindrome corrisponde una eterogeneità genetica. La genetica contribuisce alla definizione del quadro clinico oppure, a parità di diagnosi, la sua espressione è il prodotto primario della modulazione epigenetica? L'obiettivo di questa tesi è quindi quello di studiare, tramite modelli statistici, quale sia il contributo della genetica. In particolare quale può essere la correlazione tra i geni deleti sul braccio lungo del cromosoma 22 (22q13.3) e le manifestazioni cliniche presentate dai soggetti affetti (in un campione di 70 pazienti con la sindrome). L'auspicio è quello di portare ad una maggiore comprensione di questa sindrome, ancora poco conosciuta e spesso confusa con disturbi dello spettro autistico o con semplice deficit intellettivo. L'eterogeneità delle caratteristiche cliniche della PMS infatti la rendono difficile da riconoscere, e questo può portare ad un iter diagnostico incorretto, poiché non sviluppato appositamente per descrivere in maniera accurata il quadro sindromico.
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