Riassunto analitico
In seguito all' identificazione del recettore nucleare FXR e del recettore di membrana TGR5 accoppiato con una proteina G come recettori specifici degli gli acidi biliari, questi da semplici detergenti in grado di solubilizzare lipidi insolubili in soluzione acquosa, si sono riscoperti essere modulatori metabolici in grado di generare effetti endocrini. L'interazione con i recettori FXR e TGR5 da parte degli acidi biliari ha dimostrato in numerosi studi essere di grande importanza per il metabolismo dei lipidi e del glucosio oltre che per la loro stessa sintesi, secrezione, riassorbimento intestinale, uptake epatico, rivestendo quindi un ruolo chiave nella regolazione della loro omeostasi. Oltre a questi ruoli l'attivazione di questi recettori ha mostrato la capacità di ridurre la produzione ci citochine e interleuchine proinfiammatorie nelle malattie infiammatorie croniche intestinali, così come la capacità di ridurre i livelli di HDL, di glucosio ematico e aumentare la sensibilità all'insulina mediante l'aumento della secrezione di incretine e incrementare la spesa energetica contribuendo all'imbrunimento del tessuto adiposo bianco. Questo ruolo chiave ricoperto nel metabolismo del glucosio rende questi recettori target di interesse per la cura di patologie legate al metabolismo energetico in particolar modo l'obesità, il diabete di tipo 2 e la steatosi epatica non alcolica. Attraverso varie strategie adottate dalle Industrie Farmaceutiche e Laboratori Universitari si è giunti alla sintesi di numerosi agonisti in grado di attivare questi recettori. Attualmente solo pochi composti sono passati alla sperimentazione umana come ad esempio l'INT-747 (OCA, 6ECDCA, Acido Obeticolico). Tra le varie strategie adottate possiamo ritrovare le modifiche strutturali effettuate sull'acido chenodesossicolico che hanno portato alla sintesi di composti di elevatissimo interesse come l'INT-747, l'INT-767, l'INT-777; i quali hanno mostrato negli studi in vitro e in vivo capacità di contrastare la cirrosi biliare primitiva, la steatosi epatica non alcolica (NAFLD), la steatoepatite non alcolica (NASH), e le epatiti croniche virali (HBV & HCV), le malattie infiammatorie intestinali, la nefropatia diabetica, l'ipertrigliceridemia, il diabete e l'aterosclerosi attraverso l' attivazione della fosforilazione ossidativa nelle cellule enteroendocrine L, l' incremento della secrezione dell'insulina dalle cellule beta, il miglioramento nella conservazione dei lipidi con aumentata secrezione di adiponectina, l' induzione del rilascio di GLP-1 nelle cellule enteroendocrine, l'inibizione dell'attivazione del NF-kB nei macrofagi e l'incremento livelli ATP/ADP così come l'aumento dei livelli di calcio intracellulare con conseguente stimolazione nel rilascio di GLP-1 nelle cellule enteroendocrine L. Altre strategie vanno dall'approccio basato sulla conoscenza delle strutture molecolari del target che derivano dalle pubblicazioni delle case farmaceutiche e delle Università, dai brevetti, dalle informazioni sui ligandi endogeni sino a metodi basati sulla “forza-bruta” come la chimica combinatoriale e l'high-troughput screening che hanno portato alla sintesi di agonisti non derivati degli acidi biliari in grado di attivare i recettori degli acidi biliari. Tra questi agonisti spicca la Fexaramina la cui caratteristica di maggior rilievo risulta essere la sua capacità di attivare il recettore FXR esclusivamente a livello intestinale e quindi di non essere assorbita a livello sistemico. Di fatti recenti studi mettono in evidenza come un assorbimento a livello sistemico di questi agonisti possa comportare il manifestarsi di effetti collaterali indesiderabili. Basandosi su queste informazioni, numerosi futuri approcci terapeutici per migliorare, contrastare l'obesità,il diabete e altre “malattie della civiltà” si propongono di colpire i target degli acidi biliari.
|
