Riassunto analitico
La malaria è un malattia tropicale con profondi effetti sulle vite umane, è causata da un parassita patogeno del genere Plasmodium, trasmesso all’uomo attraverso il morso di una zanzara femmina del genere Anopheles. Ogni anno causa più di 600.000 decessi, di cui il 76% sono bambini con età inferiore ai 5 anni. I farmaci in uso attualmente sono stati scoperti diversi decenni fa e sono sempre meno efficaci a causa della loro tossicità e dello sviluppo di fenomeni di resistenza. È necessario sviluppare nuovi composti con profilo farmacocinetico migliore, minori reazioni avverse e maggiore efficacia. L’obiettivo del presente lavoro di tesi sperimentale in Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, svolto presso l’Université de Reims Champagne-Ardenne e coordinato dal Professor. Stephan Gerard, riguarda lo sviluppo sintetico di nuovi derivati Indolo[2,3-b]chinolinici come potenziali agenti antimalarici.
La sintesi di nuovi derivati Indolo[2,3-b]chinolinici è stata sviluppata attraverso una reazione a domino che combina una ciclizzazione radicalica con un riarrangiamento di Smiles, seguita da una ciclizzazione intramolecolare finale. Questa strategia permette la formazione di composti tetraciclici che possiedono proprietà antimalariche significative.
Nel dettaglio, la sintesi inizia con la reazione di accoppiamento tra 2-iodoanilina e l'estere monoetilico dell'acido fumarico. Si rende necessaria la protezione sull'azoto in modo da favorire la conformazione CIS che è in grado di garantire la formazione dell’anello ossindolico necessario. Lo step successivo prevede la preparazione della solfonammide, a partire dal cloruro di orto-nitrobenzene-solfonile.
Dal punto di vista meccanicistico, si osserva quanto segue: a) il riarrangiamento di Smiles consiste in una sostituzione intramolecolare nucleofila che consente la migrazione del sistema aromatico attivato dal centro di reazione, all'eteroatomo più nucleofilo, in condizioni basiche. Per la reazione presa in esame nel presente lavoro di tesi, viene utilizzata una versione radicalica del riarrangiamento di Smiles, permettendo la sintesi degli intermedi chiave necessari per la preparazione del nucleo tetraciclico. b) La reazione domino inizia con una scissione omolitica del legame tra l'anello aromatico e lo iodio, portando alla formazione di un intermedio radicalico che subisce una 5-exo-trig ciclizzazione, formando il nucleo ossindolico previsto. c) Il riarrangiamento di Smiles inizia con l'attacco della solfonammide sulla posizione ipso, seguito dalla migrazione del gruppo aromatico e dall'eliminazione di anidride solforosa.
L'ultima fase della sintesi prevede una reazione di idrogenolisi catalizzata su palladio che permette la chiusura dell'anello chinolinico e la formazione la struttura dell'Indolo[2,3-b]chinolina.
I composti sintetizzati sono stati ottenuti con rese accettabili comprese tra il 35% e il 95%.
Le indolo[2,3-b]chinoline sintetizzate sono state sottoposte a studi biologici fenotipici che hanno permesso di valutare i valori di concentrazione di composto che induce il 50% dell’effetto (IC50) e l’intensità del fascio di elettroni necessaria per rompere il 50% del complesso farmaco-gruppo eme (DV50) . Lo studio dell’interazione tra i composti sintetizzati e l’eme ha permesso di ipotizzare che il meccanismo di azione delle Indolo[2,3-b]chinoline è quello di formare il complesso farmaco-gruppo eme, impedendone la sua detossificazione a emozoina.
I risultati ottenuti fino ad ora indicano che alcuni dei composti sintetizzati mostrano una promettente attività antimalarica, aprendo la strada a potenziali sviluppi clinici. Gli studi futuri dovrebbero concentrarsi sull'ottimizzazione di questi composti per una migliore efficacia e sicurezza negli ambienti clinici.
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Abstract
Malaria is a tropical disease with profound effects on human lives, caused by a pathogenic parasite of the genus Plasmodium, transmitted to humans through the bite of a female mosquito of the genus Anopheles. Annually, it causes more than 600,000 deaths.
The drugs currently in use were discovered several decades ago and are becoming less effective due to their toxicity and the development of resistance. It is necessary to develop new compounds with better pharmacokinetic profiles, fewer adverse reactions, and greater efficacy.
The aim of this experimental thesis in Chemistry and Pharmaceutical Technologies, performed at the Université de Reims Champagne-Ardenne and coordinated by Professor Stephan Gerard,is the synthetic development of new Indolo[2,3-b]quinoline derivatives as potential antimalarial agents.
The synthesis of new Indolo[2,3-b]quinoline derivatives was developed through a domino reaction that combines radical cyclization with a Smiles rearrangement, followed by a final intramolecular cyclization. This strategy allows the formation of tetracyclic compounds with significant antimalarial properties.
In detail, the synthesis begins with the coupling reaction between 2-iodoaniline and the monoethyl ester of fumaric acid. Nitrogen protection is necessary to favor the CIS conformation, which guarantees the formation of the necessary oxindole ring. The next step involves the preparation of the sulfonamide, starting from ortho-nitrobenzenesulfonyl chloride.
From a mechanistic point of view, the following observations are made:
a) The Smiles rearrangement consists of an intramolecular nucleophilic substitution that allows the migration of the aromatic system activated by the reaction center to the most nucleophilic heteroatom under basic conditions. For the reaction examined in this thesis, a radical version of the Smiles rearrangement is used, allowing the synthesis of key intermediates necessary for the preparation of the tetracyclic core.
b) The domino reaction begins with a homolytic cleavage of the bond between the aromatic ring and iodine, leading to the formation of a radical intermediate that undergoes a 5-exo-trig cyclization, forming the expected oxindole core.
c) The Smiles rearrangement starts with the attack of the sulfonamide on the ipso position, followed by the migration of the aromatic group and the elimination of sulfur dioxide.
The final phase of the synthesis involves a palladium-catalyzed hydrogenolysis reaction, allowing the closure of the quinoline ring and the formation of the Indolo[2,3-b]quinoline structure.
The synthesized compounds were obtained with acceptable yields, ranging from 35% to 95%. The synthesized Indolo[2,3-b]quinoline were subjected to phenotypic biological studies that allowed the evaluation of the concentration values of the compound that induces 50% of the effect (IC50) and the intensity of the electron beam needed to break 50% of the drug-heme complex (DV50). The study of the interaction between the synthesized compounds and heme suggested that the mechanism of action of Indolo[2,3-b]quinolines is to form the drug-heme complex, preventing its detoxification to hemozoin.
The results obtained so far indicate that some of the synthesized compounds show promising antimalarial activity, paving the way for potential clinical developments.
Future studies should focus on optimizing these compounds for better efficacy and safety in clinical settings.
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