Riassunto analitico
Background e Obiettivi. L'espansione dell'esanucleotide G4C2 nel gene C9ORF72 è la causa più comune di Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) e demenza frontotemporale (FTD) nei paesi occidentali. La trasmissione è di tipo autosomico dominante, la penetranza incompleta ed aumenta con l'età. Nella SLA con questa mutazione (SLAC9+) l'esordio è spesso bulbare e la sopravvivenza ridotta. Il quadro può evolvere fino alla SLA/FTD. L'obiettivo di questo studio è analizzare il fenotipo dei pazienti (pz) SLAC9+ e correlarne le caratteristiche cliniche con dati biologici.
Metodi. La popolazione oggetto di studio è quella del registro SLA della Regione Emilia Romagna, di cui abbiamo studiato tutti i pz con SLAC9+ dal 2009 ad oggi. La popolazione di controllo (SLAnm) è rappresentata da pz dello stesso registro appaiati (in rapporto 1:2) per età, sesso, latenza diagnostica e privi di mutazioni in geni associati alla SLA. Le popolazioni sono state confrontate per quanto concerne gli aspetti clinici e biologici della SLA.
Risultati. Sono stati inclusi nello studio 75 pz con SLAC9+ (38 M e 37 F) e 150 pz con SLAnm (76 M e 74 F), appaiati per sesso, età di esordio (58.42±11.38 e 59.34±13.10), e ritardo diagnostico (10.64±9.58 e 10.59±11.57).
Mentre in entrambe le coorti l’esordio era più spesso spinale e il fenotipo motorio più frequente il classico, il fenotipo bulbare era più frequente nei pz SLAC9+ (34.67% vs 22.00%, p=0.053), così come le alterazioni cognitivo/comportamentali. In particolare, rispetto ai pz SLAnm, le alterazioni comportamentali erano presenti nel 40.00% dei pz SLAC9+ vs 9.40% (p<0.001), alterazioni cognitive nel 37.50% e 6.71% (p<0.001). La FTD era circa 4 volte più frequente nei pz SLAC9+ (30.00% vs 7.33%, p<0.001). La sindrome Pseudobulbare era presente nel 32.20% dei pz SLAC9+ e nel 17.57% dei pz SLAnm (p=0.021).
Tra i pz SLAC9+ c’era elevata familiarità per SLA/FTD (89.71% vs 12.00%, p<0.001). Confrontando maschi e femmine della coorte SLAC9+, è emerso che la perdita di peso alla diagnosi era più marcata nei maschi (p=0.047). Nelle femmine era più frequente l’esordio bulbare e nei maschi quello spinale, le alterazioni comportamentali erano più marcate nelle femmine, così come la FTD. Le patologie psichiatriche erano di più nelle femmine rispetto ai maschi (40.54% vs 13.51%, p=0.009) e in particolare la depressione (32.43% vs 13.51%, p=0.053).
Mentre non abbiamo rilevato significative differenze nei biomarcatori di neurodegenerazione e neuroinfiammazione tra i pz SLAC9+ e i pz SLAnm, tra i biomarcatori periferici (misurati su sangue) è stato evidenziato che, seppur in range, i due gruppi differivano significativamente per le concentrazioni di piastrine (250.00 vs 215.00 p=0.006), monociti (0.40 vs 0.55 p<0.001), eosinofili (0.11 vs 0.15 p=0.023), IgG liquor (3.80 vs 2.60 p<0.001), albumina liquor (30.00 vs 18.55 p=0.001) e IgG siero (1020.00 vs 906.00 p=0.027). Le differenze persistevano anche dopo correzione per età e sesso.
Infine, la sopravvivenza dei pz SLAC9+ era significativamente inferiore rispetto ai pz SLAnm, ma non era influenzata dai biomarcatori periferici, ad eccezione degli eosinofili e dei linfociti, ma solo per il gruppo SLAC9+. I neurofilamenti restavano comunque ottimi indicatori prognostici in entrambi i gruppi.
Discussione. Il nostro studio ha confermato alcuni aspetti clinici ed epidemiologici noti della SLAC9+. Paragonando l’assetto biologico tra i pz SLAnm e SLAC9+ abbiamo trovato differenze significative in biomarcatori periferici e biomarcatori aspecifici di neuroinfiammazione, che sottolineano la natura sistemica di questa patologia e le peculiarità che la distinguono dalle forme prive di espansione. I risultati potrebbero essere importanti per studi futuri volti ad individuare eventuali bersagli terapeutici in sottogruppi specifici.
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