Riassunto analitico
Il Disturbo depressivo maggiore è un disturbo psichiatrico comune e debilitante.Gli antidepressivi tradizionali sono di limitata efficacia e richiedono settimane o mesi per produrre effetti terapeutici completi:vi è,quindi,la necessità di efficaci farmaci antidepressivi ad azione rapida.La ketamina,antagonista del recettore N-metil-D-aspartato(NMDA-R),ha ricevuto molta attenzione negli ultimi 20 anni per la scoperta del rapido effetto antidepressivo di una singola dose sub-anestetica(0,5 mg/Kg)in individui sottoposti ad un trattamento resistente alla depressione;i suoi effetti antidepressivi sono osservati in 100 minuti e sono mantenuti per circa 7 giorni dopo una singola dose,suggerendo che la ketamina porta a una risposta sostenuta anche dopo la metabolizzazione ed escrezione del farmaco.Gli studi condotti suggeriscono che gli effetti antidepressivi della ketamina sono mediati da un aumento del glutammato,che conduce ad una cascata di eventi che si traducono in sinaptogenesi e nell'inversione degli effetti negativi della depressione e stress cronico,come atrofia dei neuroni in regioni cerebrali limbiche (corteccia prefrontale e ippocampo),diminuzione della densità delle spine, del numero e della lunghezza dei rami dendritici.Uno dei meccanismi di azione inizia dal blocco del recettore NMDA da parte della ketamina e porta a minore attivazione della eEFK2,traducendosi in perdita graduale della fosforilazione di eEF2 e de-soppressione della trasduzione del fattore neurotrofico cerebrale (BDNF).La trasduzione di BDNF innesca segnalazione della TrkB, che porta a transfosforilazione e attivazione a valle delle chinasi extracellulare di segnalazione (ERK) e proteine chinasi B,nonché soppressione della glicogeno sintasi chinasi 3.La combinazione di questi eventi attiva mTOR,comportando sinaptogenesi ed effetti comportamentali positivi.
Rimane,però,la domanda cruciale: “L’efficienza antidepressiva degli agenti a base di glutammato può essere separata dagli effetti indesiderati della ketamina?”
Malgrado il suo profilo di sicurezza,ci sono importanti questioni riguardo la tossicità della ketamina ad alte dosi e per periodi prolungati.Gli studi preclinici hanno documentato gli effetti neurotossici della ketamina e dei modulatori NMDAR quando somministrati ad alte dosi,o durante specifici periodi di sviluppo. La ketamina è abusata come sostanza stupefacente ed è inserita nella lista della scheda 3 dell’FDA(farmaco accettato a scopo medico ma con forte potenziale d’abuso);tuttavia, studi su pazienti campione, esposti a dosi basse e non più di 6 infusioni,nell’arco di 2 settimane,non hanno mostrato conseguenze negative psicologiche o mediche,né emergenze legate all’abuso.In aggiunta agli effetti neuropsichiatrici e cognitivi,potenziali effetti collaterali dell’esposizione cronica alla ketamina includono l’ipertensione,la tachicardia,la cistite.I dati evidenziano il ruolo fondamentale della dose e della frequenza nella determinazione di tossicità della ketamina.Le lacune sulla sicurezza ed efficacia della ketamina e di altri antagonisti NMDAR per il trattamento della depressione dovrebbero dissuadere dall’uso clinico ampio e diffuso fin quando non ci saranno dati certi.Sulla base di studi attuali, l'uso di ketamina per TRD non viola principi etici,ma i medici e gli organismi professionali devono adottare misure per assicurare un equilibrato uso,rendere disponibili i dati sperimentali e di prova attraverso i registri nazionali e monitorare e modellare il potenziale di rischio del trattamento della ketamina.
Nell’ambito di questo lavoro di tesi,dunque,si discute della depressione legata allo stress in neurobiologia e della sicurezza,tollerabilità ed efficacia della ketamina per chi soffre di MDD,insieme ad una revisione del meccanismo di azione della ketamina e dei potenziali predittori di risposta al trattamento con riferimento a limitazioni di ricerca e future prospettive cliniche
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