Riassunto analitico
Nei Paesi occidentali il cancro del colon-retto rappresenta il secondo tumore maligno per incidenza dopo quello della mammella nella donna e il terzo dopo quello del polmone e della prostata nell’uomo.
La malattia, abbastanza rara prima dei 40 anni, è maggiormente diffusa in età compresa fra i 60 e i 75 anni, con poche differenze fra uomini e donne.
In Italia si stima che questo tumore colpisca circa 55.000 individui ogni anno.
Si pensa che la tumorigenesi sia un processo multi-“step” in cui si accumulano alterazioni genetiche, producendo infine il fenotipo neoplastico.
La chemioprevenzione con farmaci antinfiammatori non steroidei (NSAID) è una strategia abitualmente utilizzata per inibire lo sviluppo del cancro colon-rettale in pazienti con condizioni pre-maligne.
In ogni caso la tossicità sistemica e gastro-intestinale di questi composti limita drasticamente la loro somministrazione nei protocolli clinici che richiedono trattamenti a lungo termine.
Un certo numero di farmaci caratterizzati da un’attività farmacologica similare, ma privi della parte seria degli effetti dei NSAIDs sono attualmente sotto studio.
Uno di questi farmaci è la Mesalazina (Acido 5-Aminosalicilico o 5-ASA) che esercita la sua azione di chemioprevenzione inibendo la via della B-catenina, con il risultato che riduce la proliferazione ed aumenta il differenziamento.
Il meccanismo molecolare che media l’azione del 5-ASA non è ancora stato compreso in modo chiaro.
Negli ultimi anni abbiamo contribuito a chiarire questo dilemma dimostrando il coinvolgimento di una proteina chiamata µ-protocaderina che è codificata nel gene MUCDHL.
La produzione di tale proteina è ridotta nel corso della carcinogenesi del cancro colon-rettale, ma sovra-regolata dietro trattamento con 5-ASA e agisce sequestrando la -catenina sulla membrana plasmatica.
Esperimenti aggiuntivi condotti in laboratorio indicano che la produzione della µ-protocaderina è regolata in senso negativo dalla B-catenina, suggerendo che l’attività di queste due proteine sia inibita da un meccanismo di inibizione reciproca.
In questo studio mostriamo come la produzione di µ-protocaderina indotta dal 5-ASA è regolata direttamente dal fattore di trascrizione KLF4.
Inoltre, mettiamo in evidenza l’esistenza di un duplice meccanismo il quale ha evidenziato che l’inibizione della -catenina mediata dalla 5-ASA è causata da:
1- il sequestro della B-catenina da parte della µ-protocaderina;
2- il legame diretto di KLF4 con la B-catenina.
Infine è stato scoperto che il trattamento con 5-ASA sopprime la produzione dei microRNA miR-130a e miR-135b, che “bersagliano” l’mRNA di KLF4, aumentando la possibilità che questo meccanismo sia coinvolto nell’aumento di produzione di KLF4 indotto dal 5-ASA.
Quest’ultimo, a sua volta, inibisce la B-catenina, prevenendone l’interazione con il suo interattore trascrizionale TCF4, e inducendo direttamente la produzione di µ-protocaderina che ne provoca l’ulteriore B-sequestro sulla membrana plasmatica.
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