Riassunto analitico
Definita dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come la sesta tra le patologie più invalidanti a livello globale, l’emicrania affligge circa il 15% della popolazione mondiale costituendo, perciò, un impatto socio-economico rilevante. Nonostante la variegata ed ampia disponibilità di farmaci, gli evidenti limiti della terapia rivolta alla fase acuta della patologia, tra cui il sempre maggiore rischio di abuso di medicinali ed una conseguente riduzione della risposta terapeutica, hanno portato, negli ultimi anni, a concentrare l’attenzione e le risorse verso lo sviluppo di una terapia profilattica sempre più specifica al fine di ridurre il rischio di cronicizzazione della malattia, la frequenza e la severità degli attacchi. Approvato nel maggio 2018 dalla FDA e in luglio da EMA, Erenumab è un anticorpo monoclonale umano, di tipo IgG2, a disposizione per il trattamento preventivo dell’emicrania, sia episodica che cronica. AIMOVIG®, nome commerciale, vanta un meccanismo d’azione potente e selettivo nei confronti del recettore del Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), distinguendosi, per bersaglio terapeutico, dagli altri tre anticorpi monoclonali, approvati per la stessa indicazione terapeutica, ma attivi, invece, nei confronti del peptide. Scoperto da Amara et al. nel 1982, il CGRP è un peptide composto da 37 amminoacidi e solo negli ultimi anni è diventato protagonista di quella che ad oggi viene definita la nuova frontiera terapeutica dell’emicrania. In qualità di vasodilatatore e mediatore della nocicezione, ne è stato dimostrato il suo coinvolgimento fisiopatologico. La collocazione anatomica del peptide e del suo recettore (CGRPR) nel sistema nervoso centrale e periferico, in particolare nelle fibre sensitive che innervano i vasi sanguigni delle meningi e l’elevata concentrazione nel circolo cerebrale, rilevata durante un attacco emicranico, ha portato i ricercatori a considerarlo un nuovo potenziale target terapeutico per lo sviluppo di farmaci ad azione profilattica. A seguito e a differenza dei Gepanti, antagonisti non peptidici del CGRPR, mai giunti alla commercializzazione per gravi problemi di epatotossicità, gli anticorpi monoclonali si sono dimostrati più promettenti. Erenumab è il primo di questa classe ad aver ricevuto l’approvazione all’immissione in commercio. Gli studi clinici hanno dimostrato come dosi sottocutanee di 70 e 140 mg, somministrate una volta al mese, per almeno tre mesi, siano in grado di garantire un beneficio al paziente che soffre di emicrania episodica o cronica. Tale beneficio si concretizza in una generale riduzione dei giorni mensili di emicrania e dei giorni di utilizzo di medicinali specifici per la fase acuta. In aggiunta, lo studio LIBERTY di fase IIIb, ha dimostrato come Erenumab sia efficace nel trattare anche pazienti per i quali, in precedenza, erano fallite da due a quattro terapie profilattiche. Un miglioramento leggermente superiore è stato riportato con la dose di 140 mg. Studi post-marketing rimangono comunque ad oggi necessari al fine di chiarire efficacia e sicurezza anche in popolazioni particolari quali anziani, bambini e pazienti con compromissione renale o epatica. AIMOVIG® è, infatti, attualmente sottoposto a monitoraggio addizionale e può essere prescritto con ricetta limitativa solo da medici specialisti in diagnosi e trattamento di emicrania. L’obiettivo della tesi, perciò, è stato quello di condurre un’analisi chimico-farmacologica di questo anticorpo monoclonale umano, dalla sua primissima fase di sviluppo fino all’entrata in commercio.
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Abstract
Migraine is the sixth most disabling disorder globally as defined by the World Health Organization and it affects about 15% of the population, with a significant socio-economic burden. Despite the wide availability of several drugs, the evident limits of an acute phase therapy associated to the increasing risk of drug abuse and the consequent reduction in the therapeutic response, have led, over the past few years, to focus the attention and resources on the development of a specific prophylactic therapy. This would reduce the frequency and severity of the attacks and the risk of a chronic evolution of the disease. Approved in May 2018 by FDA and in July by EMA, Erenumab is a human monoclonal antibody, IgG2 type, used for preventive treatment of both episodic and chronic migraine. On the market with the name of AIMOVIG®, Erenumab has a powerful and selective mechanism of action against the Receptor of the Calcitonin Gene Related Peptide (CGRP), distinguishing itself from the other three monoclonal antibodies approved for the same therapeutic indication but active on the peptide. Discovered by Amara et al. in 1982, CGRP is a 37-aminoacid peptide that has just recently become the leader of the so-called new therapeutic frontier of migraine treatment. The vasodilator and nociception mediator activity of the CGRP demonstrates its pathophysiological involvement. The peptide and its receptor (CGRPR) anatomic localization, in the central and peripheral nervous system, in particular in the sensitive fibers that innervate the meninges blood vessels and the peptide high concentration found in cerebral circulation during a migraine attack, led the researchers to consider this molecule a new potential therapeutic target for the development of prophylactic drugs. Unlike Gepants, which are non-peptide antagonists of CGRPR and never came on the market for serious hepatotoxicity problems, monoclonal antibodies have proven to be more promising in the area of migraine prophylaxis. Erenumab is the first of this class that received marketing approval. Clinical studies have shown how subcutaneous doses of 70 and 140 mg, administered once a month, for at least three months, are able to guarantee a therapeutic benefit for both episodic and cronic migraine patients. This benefit results in a general reduction of the monthly migraine days and of days of acute migraine drugs treatment. In addition, Phase IIIb LIBERTY study showed that Erenumab is effective in treating patients for whom two to four previous prophylactic therapies had failed. A slightly higher improvement was reported with the 140 mg dose. However, post-marketing studies are still necessary to clarify the efficacy and safety of the molecule, especially in particular populations such as the elderly, children and patients with renal or hepatic impairment. Indeed, AIMOVIG® is currently subjected to additional monitoring and can be only prescribed by expert physicians in migraine diagnosis and treatment. Therefore, the aim of this thesis was to conduct a chemical-pharmacological analysis of this human monoclonal antibody, from the early stage of development to the market entry.
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