Riassunto analitico
Inflammatory bowel disease (IBD) is a group of immune-mediated complex conditions characterized by chronic inflammation of the gastrointestinal tract with relapsing and remitting periods, mainly represented by Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC). The often-disabling repercussions of IBD impair every aspect of the patient’s life. In a susceptible host, dysregulated, chronic inflammation originates from an intestinal homeostasis disruption by specific genetic and environmental factors. TNF-alpha is crucial in IBD pathogenesis: previous studies showed that its expression correlates to the degree of colonic inflammation and that its tissue levels may predict response to biologic agents. Anti-TNF monoclonal antibodies, such as Infliximab and Adalimumab, inhibit TNF-alpha and its functions, effectively improving IBD’s natural course. Anti-TNFs are employed in moderate to severe IBD for de novo induction and maintenance therapy and, especially, are valuable choices in treating steroid-dependent, and steroid- and immunomodulator-refractory IBD. Anti-adhesion monoclonal antibodies, like Vedolizumab, target leukocyte trafficking with equal indications of use to anti-TNFs. Albeit biologic agents ameliorate disease activity, about 30% of patients display a primary non-response, and a further 20%/year show a secondary non-response. Moreover, they impose high costs on healthcare systems and, given their immunosuppressive effect, increase the risk of concerning complications. Collectively, these data suggest the need to identify responder patients in advance.
The MITICI project addresses immunohistochemical (IHC) TNF-alpha expression profiles and patterns in ileal, colonic, and rectal biopsies before and after biologic therapy, matched with endoscopic and clinical severity indexes. Thus, this study aims to identify possible histological and IHC markers predictive of drug response.
A cohort of 10 IBD patients (7 CD and 3 UC) treated with biologic agents were phenotypically defined according to the Montreal classification and retrospectively characterized as responders or non-responders. These features were pioneeringly integrated with IHC quantifying TNF-alpha positivity and endoscopic severity scores (SES-CD, Mayo endoscopic subscore) after the collection of colonoscopy biopsy specimens.
IHC TNF-alpha assessment evidenced pronounced cytoplasmic staining of inflammatory cells in the lamina propria amidst crypts and occasionally with a transmural distribution. Elevated TNF-alpha⁺ cells (arbitrary cut-off of ≥ 20) were chiefly observed at diagnosis or relapse in the intestinal segments affected by the disease. For each colonoscopy, endoscopic activity (SES-CD/Mayo) significantly correlated with the dichotomic number of TNF-alpha⁺ cells measured in the biopsies at the endoscopic (ESOD) and histologic (HSOD) site of disease (p=0,039; p=0,046). Furthermore, the number of TNF-alpha⁺ cells in the HSOD segment at the first check-up available during treatment was significantly associated with response to first-line biologics (p= 0,023), thus suggesting whether treatment continuation was appropriate or not.
This study thoroughly examines the link between IHC investigation of TNF-alpha positivity, Montreal classification at diagnosis, and endoscopic activity indexes. TNF-alpha IHC analysis could further stratify IBD patients and increase diagnostic accuracy, securing a patient- and disease-tailored therapy and avoiding unnecessary and ineffective treatments. As an outcome, it could reduce fruitless health expenditures resulting from failed therapeutic attempts. Lastly, this evaluation could spark new possibilities for molecular biology research regarding TNF-alpha functionality on the ileocolon and further elucidate the mechanisms underlying IBD.
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Abstract
Le Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali (MICI) sono un gruppo di patologie complesse, recidivanti, e immuno-mediate caratterizzate da infiammazione cronica del tratto gastrointestinale (GI), rappresentate dal morbo di Crohn (MC) e dalla colite ulcerosa (RCU). Le loro invalidanti ripercussioni compromettono ogni aspetto della vita del paziente. In un soggetto suscettibile, tale infiammazione origina da un'alterazione dell'omeostasi intestinale da parte di specifici fattori genetici e ambientali. Il TNF-alfa è fondamentale nella patogenesi delle MICI: studi precedenti suggeriscono che la sua espressione è correlata al grado di infiammazione del colon e che i suoi livelli tissutali possono predire la risposta ai farmaci biotecnologici. Gli anticorpi monoclonali anti-TNF inibiscono il TNF-alfa e le sue funzioni, migliorando efficacemente il decorso naturale delle MICI. Gli anti-TNF sono un'opzione nella malattia moderata-grave per l'induzione il mantenimento della remissione, in particolare nella malattia steroido-dipendente e refrattaria, e immunomodulatore-refrattaria. Gli anticorpi monoclonali anti-adesione bersagliano il trafficking dei leucociti e hanno le stesse indicazioni d'uso degli anti-TNF. Sebbene i farmaci biotecnologici migliorino l'attività della malattia, circa un 30% dei pazienti sono non-responders primari e un ulteriore 20%/anno diventa secondariamente non-responder. Inoltre, tali molecole impongono costi elevati ai sistemi sanitari e, dato il loro effetto immunosoppressivo, aumentano il rischio di complicanze preoccupanti. Collettivamente, questi dati suggeriscono la necessità di prevedere i pazienti responder. Il progetto MITICI valuta i profili di espressione immunoistochimica (IHC) di TNF-alfa nelle biopsie ileali, coloniche e rettali pre e post terapia biotecnologica, abbinati agli indici di gravità endoscopica e clinica. Pertanto, questo studio pilota mira a identificare possibili marcatori predittivi di risposta ai farmaci biotecnologici. Una coorte di 10 pazienti con IBD (7 MC, 3 RCU) trattati con biotecnologici è stata classificata fenotipicamente secondo Montreal e definita retrospettivamente come responder o non-responder. Questi dati sono stati integrati in modo pionieristico con la quantificazione IHC della positività al TNF-alfa e i punteggi di gravità endoscopica (SES-CD, Mayo endoscopic subscore), dopo la raccolta delle biopsie delle rispettive colonscopie. La valutazione IHC del TNF-alfa ha evidenziato una pronunciata colorazione citoplasmatica delle cellule infiammatorie nella lamina propria e, occasionalmente, con una distribuzione transmurale. Elevate cellule TNF-alfa⁺ (cut-off ≥ 20) sono state osservate soprattutto alla diagnosi/recidiva nei segmenti intestinali colpiti da malattia. Per ogni colonscopia, l'attività endoscopica (SES-CD/Mayo) correlava significativamente con il numero di cellule TNF-alfa⁺ misurato nelle biopsie al sito endoscopico (ESOD) e istologico (HSOD) della malattia (p=0,039; p=0,046). Inoltre, il numero di cellule TNF-alfa⁺ nel segmento HSOD al primo controllo disponibile durante il trattamento si associava significativamente con la risposta ai farmaci biologici di prima linea (p= 0,023), suggerendo così se la continuazione del trattamento fosse appropriata o meno. L'analisi IHC del TNF-alfa stratificherebbe ulteriormente i pazienti con MICI e aumenterebbe l'accuratezza diagnostica, garantendo una terapia cucita su paziente e malattia, priva di trattamenti inefficaci. Di conseguenza, ridurrebbe le spese sanitarie futili derivanti da tentativi terapeutici falliti. Infine, questa valutazione potrebbe aprire nuove possibilità per le ricerche di biologia molecolare sulla funzionalità del TNF-alfa nel tratto GI e chiarire ulteriormente i meccanismi alla base delle MICI.
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