Riassunto analitico
RIASSUNTO Contesto e obiettivi: La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa cronica e fatale caratterizzata non solo dalla degradazione dei motoneuroni ma anche dalla neuroinfiammazione. Le microglia associate alla malattia (DAM) hanno funzioni neuroprotettive che limitano la neurodegenerazione; tuttavia, la loro attivazione inappropriata può esacerbare condizioni neurodegenerative. Il recettore trigger espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2), un recettore di superficie sulle cellule microgliali, svolge un ruolo cruciale nella regolazione della maturazione e della funzione del DAM. Sebbene l’evidenza indichi un legame tra TREM2 e la SLA , il suo ruolo preciso rimane poco chiaro. L'attivazione della microglia determina la scissione di TREM2 dalla membrana cellulare, rilasciandolo nel liquido extracellulare, compreso il liquido cerebrospinale (CSF) e il plasma. Il nostro obiettivo era valutare il ruolo di TREM2 come biomarcatore per il monitoraggio dell’attivazione microgliale e della neuroinfiammazione nella SLA. Metodi: Questo studio caso-controllo monocentrico ha incluso pazienti affetti da SLA ricoverati presso l'Unità di Neurologia di Modena dal 1 gennaio 2015 al 31 dicembre 2022, sottoposti a puntura lombare (LP) per scopi diagnostici e con campioni di siero e liquido cerebrospinale conservati per analisi sucessive. Anche i controlli sani (HC) ricoverati nello stesso periodo per sospette malattie neurologiche (poi non confermate) sono stati sottoposti a LP e hanno donato i loro campioni alla Neurobiobanca di Modena. Oltre ai dati demografici raccolti per tutti i partecipanti, sono stati registrati per i pazienti affetti da SLA le caratteristiche cliniche, il sito di insorgenza, il genotipo e i tassi di progressione. Abbiamo misurato le concentrazioni nel siero e nel liquido cerebrospinale di TREM2 e di altri biomarcatori di neurodegenerazione e infiammazione (neurofilamenti, SerpinA1, CHI3L1, osteopontina, citochine) utilizzando un ELISA semiautomatico di nuova generazione. Risultati: Lo studio ha incluso 100 pazienti affetti da SLA (età media all'esordio: 55,64 anni) e 25 controlli sani (età media: 53,23 anni). Sebbene i livelli sierici di TREM2 fossero simili tra i pazienti con SLA e i controlli, i livelli di TREM2 nel liquido cerebrospinale erano significativamente più alti nei pazienti con SLA (22,02 vs. 16,9 ng/ml, p=0,03). Abbiamo osservato una correlazione diretta significativa, anche se debole, tra i livelli di TREM2 nel liquido cerebrospinale e i marcatori sierici di neurodegenerazione e infiammazione. Inoltre, nel liquido cerebrospinale, sono state riscontrate correlazioni dirette tra TREM2 e neurofilamenti del liquido cerebrospinale (pesanti: Rho=0,29, p<0,01; leggeri: Rho=0,25, p<0,01), Serpina A1 (Rho=0,31, p<0,01) , CHI3L1 (Rho=0,47, p<0,01), osteopontina (Rho=0,35, p<0,01), S100 (Rho=0,28, p<0,01) e TNFα (Rho=0,32, p<0,01). I livelli di TREM2 nel liquido cerebrospinale erano più alti nei pazienti con espansione C9ORF72 rispetto ad altri genotipi (mediana 29,63 vs. 20,37 ng/ml, p=0,03). Non è stata trovata alcuna correlazione tra i livelli di TREM2 e il tasso di progressione della SLA, il fenotipo, la gravità o la sopravvivenza. Conclusioni: I nostri risultati supportano il ruolo di TREM2 nella fisiopatologia della SLA come biomarcatore dell'attivazione microgliale, particolarmente pronunciato nei pazienti con espansione C9ORF72. Sono necessarie ulteriori ricerche per esplorare il ruolo specifico di TREM2 nella SLA associata a C9ORF72.
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Abstract
ABSTRACT
Background and Objectives: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a chronic, fatal neurodegenerative disease characterized not only by motor neuron degradation but also by neuroinflammation. Disease-associated microglia (DAM) have neuroprotective functions that limit neurodegeneration; however, their inappropriate activation can exacerbate neurodegenerative conditions. Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2), a surface receptor on microglial cells, plays a crucial role in regulating DAM maturation and function. Although genetic evidence points to a link between TREM2 and ALS, and increased TREM2 expression has been observed in ALS patients, the precise role of TREM2 in ALS pathogenesis remains unclear. Activation of microglia results in the cleavage of TREM2 from the cell membrane, releasing it into the extracellular fluid, including cerebrospinal fluid (CSF) and plasma. Our objective was to assess the role of TREM2 as a biomarker for monitoring microglial activation and neuroinflammation in ALS.
Methods: This single-center case-control study included ALS patients admitted to the Neurology Unit of Modena from January 1, 2015, to December 31, 2022, who underwent lumbar puncture (LP) for diagnostic purposes and had their serum and CSF samples stored for analysis. Healthy controls (HC) admitted during the same period for suspected neurological diseases (later unconfirmed) also underwent LP and donated their samples to the Neurobiobank of Modena. Besides demographic data collected for all participants, clinical features, site of onset, genotype, progression rates were recorded for ALS patients. We measured serum and CSF concentrations of TREM2 and other biomarkers of neurodegeneration and inflammation (neurofilaments, SerpinA1, CHI3L1, osteopontin, cytokines) using a semi-automated next-generation ELISA.
Results: The study included 100 ALS patients (mean age at onset: 55.64 years) and 25 healthy controls (mean age: 53.23 years). Although serum TREM2 levels were similar between ALS patients and controls, CSF TREM2 levels were significantly higher in ALS patients (22.02 vs. 16.9 ng/ml, p=0.03). We observed a significant, albeit weak, direct correlation between CSF TREM2 levels and serum markers of neurodegeneration and inflammation. In addition, in the CSF, there were direct correlations between CSF TREM2 and CSF neurofilaments (heavy: Rho=0.29, p<0.01; light: Rho=0.25, p<0.01), Serpin A1 (Rho=0.31, p<0.01), CHI3L1 (Rho=0.47, p<0.01), osteopontin (Rho=0.35, p<0.01), S100 (Rho=0.28, p<0.01), and TNFα (Rho=0.32, p<0.01). CSF TREM2 levels were higher in patients with the C9ORF72 expansion compared to other genotypes (median 29.63 vs. 20.37 ng/ml, p=0.03). No correlations were found between TREM2 levels and ALS progression rate, phenotype, severity, or survival.
Conclusions: Our findings support the role of TREM2 in the pathophysiology of ALS as a biomarker of microglial activation, particularly pronounced in patients with C9ORF72 expansion. Further research is needed to explore the specific role of TREM2 in C9ORF72-associated ALS.
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