• ALS
• Biomarkers
• SerpinA1
• SOD1
• Tofersen

Introduzione: La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa incurabile caratterizzata dalla progressiva perdita dei motoneuroni, che comporta paralisi muscolare e morte in pochi anni. Nonostante l’enorme progresso nella genetica e nella conoscenza dei meccanismi molecolari, ogni tentativo di curare questa malattia è fallito. Recentemente, uno spiraglio di luce ha fatto breccia in questa storia di fallimento terapeutico: Tofersen, un oligonucleotide antisenso (ASO) somministrato per via intratecale che bersaglia l’mRNA della proteina superossido dismutasi (SOD1) e, in questo modo, ne riduce l’alterata sintesi, è stato testato in un trial di fase 3 su 108 pazienti affetti da SLA associata a mutazione di SOD1 (SOD1 SLA). Sebbene la diminuzione del tasso di progressione della malattia non sia risultata statisticamente significativa nei pazienti trattati se paragonati con il placebo, c’è stata una significativa riduzione della concentrazione di SOD1 nel liquor e dei neurofilamenti a catena leggera nel plasma. Questi dati suggeriscono che, ragionevolmente, il Tofersen può portare un beneficio ai pazienti con la SLA SOD1-mutata.
Metodi: In questo studio abbiamo confrontato le caratteristiche cliniche e la progressione di malattia dei pazienti SOD1 trattati con quelli non trattati registrati in ERRALS, il registro dell'Emilia Romagna per la SLA. Inoltre, abbiamo valutato longitudinalmente una serie di biomarcatori di neurodegenerazione (neurofilamenti, NfL) e neuroinfiammazione (SerpinA1, osteopontina ovvero OPN e chitotriosidasi ovvero CHI3L1) nei pazienti trattati e abbiamo correlato la loro tendenza con la progressione di malattia.
Risultati: Dieci pazienti (M/F: 5/5; età media all'esordio: 50,01) sono stati trattati con 100 mg di Tofersen iniettato per via intratecale ogni 28 giorni e sono stati confrontati con 18 pazienti SOD1 ALS che non erano trattai (M/F: 12/6; età media all'esordio: 63,64). Come previsto, il trattamento con Tofersen è stato associato a una sopravvivenza più lunga e ha rallentato il tasso di progressione della malattia (0,22 nei pazienti trattati rispetto a 1,43 nei pazienti non trattati). I pazienti trattati con Tofersen avevano le mutazioni A5V, G11E, E41G, D91A, A96T, E134del, L145F e I150T, che rappresentano sia forme lente che veloci della malattia. Il tasso medio di progressione alla diagnosi era simile nei pazienti trattati con Tofersen e non trattati, mentre il calo mensile di ALSFRS-R all'ultima osservazione nei pazienti trattati con Tofersen era 0,22 rispetto ad un calo di 1.43 nei non trattati (p=0.052). La durata media del trattamento è stata di 11 (da 6 a 14) mesi. In quasi tutti i pazienti, i neurofilamenti a catena leggera (NfL) sono diminuiti sia nel liquor che nel siero (media CSF-NfL: -28%, da +34% a -74%; media sNfL: -26%, da +4% a -61%), anche se non significativamente. Al contrario, alcuni biomarcatori di neuroinfiammazione risultano aumentati (CHI3L, serpinA2, OPN), in particolare la serpinA1 nel liquor dopo sei mesi di trattamento (p=0.011).
Conclusioni: Nelle persone con SOD1-SLA, abbiamo riscontrato una tendenza attesa, anche se non significativa, verso una riduzione dei neurofilamenti nei pazienti trattati con Tofersen. Abbiamo anche osservato un aumento generale dei biomarcatori di neuroinfiammazione, principalmente dopo 6 mesi di trattamento, e significativo per serpinA1 nel liquor, forse legato alla risposta immunitaria evocata dal trattamento ASOs. Poiché la nostra conoscenza degli effetti del trattamento dell'oligonucleotide nella SLA è ancora limitata per la loro introduzione recente, i biomarcatori che possono predire gli effetti clinici quali un beneficio ridotto o gli eventi avversi sono estremamente importanti in questo periodo storico.

Introduction: Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a relentless neurodegenerative disease characterized by progressive loss of motor neurons leading to muscular palsy and death within a few years. Notwithstanding a huge advancing in genetics and knowledge of molecular mechanisms, for decades any attempt to treat the disease invariably failed. Recently a glimmer of light has broken through in this failure history: Tofersen, an administered intrathecally antisense oligonucleotide (ASO) targeting Superoxide dismutase 1 (SOD1) mRNA and in this way reducing its altered synthesis, was tested in a phase III clinical trial on 108 SOD1-ALS patients. Although the decrease in disease progression rate was not statistically significant in treated patients in comparison with placebo, there was a significant reduction in concentrations of SOD1 in cerebrospinal fluid (CSF) and of neurofilament light chains in plasm. These data have been interpreted as reasonably likely to predict a benefit in ALS patients. Tofersen was approved under the accelerated approval pathway of the FDA, dedicated to serious conditions representing an unmet medical need. In Europe an early access program is going on. Methods: In study we compared clinical features and disease progression of Tofersen treated patients with untreated SOD1 patients registered in ERRALS, the Emilia Romagna Register of ALS. Furthermore, we longitudinally assessed a set of biomarkers of neurodegeneration (Neurofilament light chain, NfL) and neuroinflammation (SerpinA1, osteopontin (OPN) and chitotriosidase (CHI3L1)) in treated patients and correlate their trend with disease progression. Results: Ten patients (M/F: 5/5; mean age at onset: 50,01) were treated with Tofersen 100 mg intrathecally every 28 days and were compared to 18 SOD1 ALS patients who were not treated (M/F: 12/6; mean age at onset: 63,64 years). As expected, Tofersen treatment was associated to longer survival and slowed down disease progression rate (0.22 points/month of the ALSFRS-R in treated patients compared to 1.43 in non-treated patients). Patients treated with Tofersen harbored A5V, G11E, E41G, D91A, A96T, E134del, L145F and I150T mutations, representing both slow and fast forms of the disease. Mean progression rate at diagnosis was similar in Tofersen treated and untreated patients, whereas ALSFRS-R monthly decline at last observation in Tofersen treated patients was 0,22 with respect to 1.43 of non-treated patients (p=0.052). Mean treatment duration was 11 (range 6 to 14) months. There was a trend towards a decrease in NfL both in CSf and serum (mean CSF-NfL: -28%, range +34% to -74%; mean sNfL: -26%, range +4% to -61%), although not statistically significant. On the contrary some biomarkers on neuroinflammation increased (CHI3L1, serpinA1, OPT), especially CSF-serpinA1 after six months (p=0.011). Conclusions: In persons with SOD1 ALS, we found an expected, although not significant, trend towards a reduction of neurofilaments in Tofersen treated patients. Interestingly, we also observed a general increase of biomarkers of neuroinflammation, mainly after 6 months of treatment, and significant for CSF serpinA1, possibly related to immune response evoked by ASOs treatment. Since our knowledge of oligonucleotide treatment effects in ALS is still limited due to their recent introduction, biomarkers that can predict clinical effects such as a reduced benefit or adverse events are extremely important in this historical period.