Riassunto analitico
Il cancro gastrico è una neoplasia a prognosi infausta. Si colloca al quinto posto per incidenza e mortalità nel mondo. Nonostante la chirurgia radicale e le terapie ad oggi disponibili, la cattiva prognosi di questo tumore rende necessario identificare nuovi elementi prognostici e nuove strategie terapeutiche. CD73 è una glicoproteina di membrana coinvolta nella produzione di adenosina. L’adenosina ha un importante ruolo pro-tumorale, poiché regola e stimola la proliferazione delle cellule tumorali, la migrazione e l’invasione tissutale, l’angiogenesi e la soppressione della risposta immunitaria contro il tumore. Obiettivo: Questo studio multicentrico retrospettivo si pone come obiettivo la valutazione dell’espressione di CD73 mediante immuno-istochimica su preparato anatomopatologico di pazienti sottoposti a gastrectomia totale e parziale per adenocarcinoma gastrico e la successiva stratificazione dei pazienti in termini prognostici e predittivi di risposta alle terapie immunologiche correlandoli con tale espressione. Materiali e metodi: 18 pazienti sono inclusi (12 M, 6 F) in questo studio preliminare. I vetrini relativi all’intervento chirurgico sono stati analizzati con indagine immunoistochimica specifica per la proteina CD73 con l’utilizzo dell’anticorpo “NT5E/CD73 (D7F9A) Rabbit”. L’espressione di CD73 viene espressa in termini quantitativi come percentuale di cellule tumorali positive (TCD73%) e cellule stromali positive (SCD73%). Di questi pazienti sono stati raccolti dati biometrici, i dati relativi alla chemioterapia neo-adiuvante, al tipo di resezione e alla linfadenectomia ed i dati relativi ai campioni istologici (invasione vascolare, invasione perineurale, infiltrato linfocitario, LNR e sede dei linfonodi positivi). Inoltre, sono stati raccolti i tempi di sopravvivenza totale (OS) e di sopravvivenza libera da malattia (DFS) ad 1 anno di follow up. Risultati: il 50% dei pazienti presentavano uno score basso di espressione quantitativa di CD73 sulle cellule tumorali (gruppo TCD73 -) e il 50% uno score alto (gruppo TCD73+). Analogamente, metà dei pazienti era SCD73+ e metà SCD73-. Non sono state evidenziate differenze significative di espressione per quanto riguarda l’età, il genere, il BMI e il coinvolgimento linfonodale (LNR). Si è evidenziato maggiore espressione di CD73 nell’istotipo intestinale (77,8%) rispetto al diffuso (11,1%) e al misto (11,1%). Pazienti CD73+ erano più probabilmente diagnosticati allo stadio II (77,8% dei pazienti erano CD73+) di malattia piuttosto che al III o al IV (solo l’11,1% era CD73+) L’espressione aumentata di CD73 è risultata fortemente associata ad una maggiore invasione vascolare, poiché il 100% dei pazienti con invasione vascolare erano CD73+, mentre non si sono evidenziate differenze significative per l’invasione perineurale. I pazienti TCD73+ mostravano inoltre sia minore DFS (12,62 VS 27,88) sia minore OS, tuttavia i SCD73+ mostravano una migliore OS. Questi ultimi parametri sono stati considerati solo per i pazienti il cui follow up era maggiore di 1 anno. Discussione e conclusioni: questi risultati preliminari mostrano come l’espressione di CD73 sia nelle cellule tumorali sia in quelle stromali sia fortemente correlata con alcune caratteristiche del tumore, come l’istotipo e l’invasione vascolare. Questo fa emergere un importante ruolo nella differenziazione delle cellule tumorali del cancro gastrico e nella capacità di queste cellule di disseminarsi e metastatizzare. Meno evidenti sono invece le associazioni con altre caratteristiche, come l’invasione perineurale o il coinvolgimento linfonodale. I dati apparentemente poco coerenti riguardo l’OS e la DFS potrebbero essere legati all’istotipo più frequente nel gruppo positivo, ovvero l’intestinale, che tende ad avere una prognosi in generale migliore. Risultati più chiari si potrebbero ottenere selezionando esclusivamente pazienti con questo istotipo.
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Abstract
Gastric Cancer (GC) is an aggressive tumor with poor prognosis. It’s the fifth most common cancer in the world and the fifth leading cause of cancer-related death. Despite the radical surgical and pharmacological approach, it’s important to study new prognostic elements and new therapeutic strategies to improve the outcome of these patients. CD73 is a glycoprotein linked to the membrane involved in the production of adenosine. Adenosine mediates pro-tumor activities by inducing tumor cell proliferation, migration or invasion, tumor tissue angiogenesis, and immunosuppression. This multicentric, retrospective study aims to analyze CD73 expression in histological samples of GC patients obtained with subtotal or total gastrectomy. We aim to classify these patients in terms of prognosis and prediction of response to therapy. Materials and methods: 22 patients have been included in the study. The histological samples have been analyzed with immunohistochemical reaction between CD73 and CD73 antibody “NT5E/CD73 (D7F9A) Rabbit”. We analyzed quantitative expressions of CD73 in percentage in the tumor cells (TCD73%) and in the stromal cells of the tumor microenvironment (SCD73%). We collected biometrical data, clinica data such as the use of neoadjuvant chemotherapy, type of surgery and lymphadenectomy, and histological data such as vascular and perineural invasion, lymphocytic infiltrate, LNR, site of positive lymphonodes. We analyzed the overall survival (OS) and the disease free survival (DFS) during a 1 year follow up. Results: 50% of the patients expressed high concentration of CD73 on the membrane of tumor cells (TCD73+), and the other 50% low concentration of CD73 (TCD73-). Also half of the patients were SCD73+, and half SCD73-. No significant differences of expression were observed between different sex, age, BMI and LNR. A higher expression of CD73 has been observed in patients with intestinal type cancer (77,8%) than in patients with diffuse or mixed type (11,1%). CD73+ patients were more likely diagnosed in II stage disease (77,8% of patients were CD73+) than in III or IV (only 11,1% of patients were CD73+). Higher expression of CD73 was also correlated with higher angioinvasion of the primary tumor, 100% of patients with angioinvasion was CD73+, but it was not associated with perineural invasion. The TCD73+ group had a worse OS and DFS (12,62 VS 27,88). Conversely the SCD73+ group had a better OS. OS and DFS have been considered only for patients with at least 1 year of follow up. Discussion and conclusions: these preliminary results shows a strong correlation between the expression of CD73 and some tumor features, such as the histotype and the angioinvasion. CD73 probably has an important role in the differentiation of tumor cells and stimulates the dissemination of cancer cells and the formation of metastasis. The correlation with other features is not as strong. The apparently incoherent data about OS could be related to the main histological type CD73+, the intestinal one, which has a better prognosis than the diffuse one in general. More clear results could be obtain in a future study selecting only patients with intestinal type GC.
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